Edición 78 - Octubre 2020 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 78

NÚMERO 78, OCTUBRE, 2020

Marco A. Rivarola, MD, PhD y Alicia Belgorosky, MD, PhD.

Buenos Aires, Argentina.

Editado por Valeria Rivarola, PhD.

NOTA. Endopedonline se suspendió temporalmente en marzo de 2020, coincidiendo con el inicio de la pandemia del virus corona en Argentina. El presente número es una edición con menor contenidos, con la intención de mantener nuestro servicio gratuito, aunque sea a modo de edición abreviada.

REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS

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Uso de Kisspeptin para Predecir los Resultados Puberales de los Jóvenes con Retraso Puberal.

Yee-Ming Chan, Margaret F Lippincott, Priscila Sales Barroso, Cielo Alleyn, Jill Brodsky, Hector Granados, Stephanie Roberts, Courtney Sandler, Abhinash Srivatsa y Stephanie B Seminara.

INSTITUCIÓN, Escuela de Medicina de Harvard, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA. ESTADOS UNIDOS.

Este artículo fue publicado en J. Clin. Endocrinol. Metabol., VOL 105, NÚMERO 8, en agosto de 2020.

Resumen:

Contexto. El tratamiento de los jóvenes con pubertad tardía se ve obstaculizado por la dificultad de predecir quién progresará finalmente en la pubertad y quién no logrará la función endocrina reproductiva adulta. El neuropéptido kisspeptina, que estimula la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), puede usarse para probar la integridad del eje endocrino reproductivo.

Objetivo. Los autores buscaron determinar si las respuestas a la kisspeptina pueden predecir los resultados para las personas con retraso puberal.

Diseño, escenario y participantes. Llevaron a cabo un estudio de cohorte longitudinal, en un centro médico académico, de 16 niños (3 niñas y 13 niños) con pubertad retrasada o estancada.

Medidas de intervención. Los niños que se habían sometido a pruebas de estimulación con kisspeptina y GnRH fueron seguidos cada 6 meses para detectar evidencia clínica de progresión a través de la pubertad. Se midió la inhibina B en niños. Un subconjunto de participantes se sometió a secuenciación del exoma.

Resultados. Todos los participantes que habían respondido a la kisspeptina con un aumento de la hormona luteinizante (LH) de 0,8 mUI/ml o más progresaron posteriormente a través de la pubertad (n = 8). Por el contrario, todos los participantes que habían mostrado respuestas de LH a kisspeptina ≤ 0,4 mUI/ml alcanzaron los 18 años sin desarrollar signos físicos de pubertad (n = 8). Por lo tanto, las respuestas a la kisspeptina predijeron con precisión los resultados de la pubertad tardía (p = 0,0002). Además, la prueba de estimulación con kisspeptina superó a la LH estimulada por GnRH, la inhibina B y las pruebas genéticas para predecir los resultados de la pubertad.

Conclusión. La estimulación con kisspeptina puede evaluar el potencial endocrino reproductivo futuro en niños prepúberes y es una nueva herramienta prometedora para predecir los resultados de la pubertad en niños con pubertad retrasada.

 

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El Tratamiento Prenatal con Dexametasona en el Primer Trimestre se Asocia con Alteraciones en la Estructura Cerebral en la Edad Adulta.

Annelies van’t Westeinde, Leif Karlsson, Anna Nordenström, Nelly Padilla y Svetlana Lajic.

INSTITUCIÓN: Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet, Pediatric Endocrinology Unit, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden

Este artículo fue publicado en J. Clin. Endocrinol. Metabol., VOL 105, NÚMERO 8, en agosto de 2020.

Resumen

Contexto. El tratamiento prenatal de enfermedades humanas es poco común. La dexametasona (DEX) se usa en embarazos con riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) para prevenir la virilización en un feto femenino afectado. La seguridad y las consecuencias a largo plazo de la exposición prenatal a DEX en el cerebro son en gran parte desconocidas.

Objetivo. Los autores investigaron si el tratamiento con DEX prenatal en el primer trimestre se asocia con alteraciones en la estructura cerebral en la edad adulta, y si estas alteraciones están asociadas con la metilación del ADN, el estado de ánimo y las capacidades cognitivas.

Diseño, escenario y participantes. Las exploraciones por imágenes ponderadas en T1 y ponderadas por difusión, de un solo instituto de investigación, se comparan entre 19 (9 mujeres) individuos tratados con DEX en el primer trimestre, en riesgo de CAH pero sin CAH, y 43 (26 mujeres) controles (edad rango, 16,0-26,4 años).

Resultados. Los participantes tratados con DEX mostraron agrandamiento bilateral de la amígdala, aumento del área de superficie y volumen de la circunvolución frontal superior izquierda y un aumento generalizado de la difusividad radial, media y axial de la sustancia blanca, en particular en los fascículos longitudinales superiores y los tractos corticoespinales. En el grupo tratado con DEX, el aumento de la difusividad media y radial se correlacionó con el aumento de la metilación de la región promotora del gen FKBP5 (Nair SC, Mol Cell Biol 17: 594, 1997). No hubo diferencias grupales en la cognición o en las escalas que evalúan la depresión o la ansiedad, y los tratados y controles. Conclusiones. El tratamiento con DEX prenatal en el primer trimestre se asocia con alteraciones estructurales del cerebro en la edad adulta, con un cambio acompañante en la metilación de genes. Los hallazgos se suman a las preocupaciones de seguridad del tratamiento prenatal con DEX en el contexto de CAH.

Extractos seleccionados de este artículo.

Tomados en conjunto, estos hallazgos muestran que la exposición a DEX en el primer trimestre da como resultado una estructura cerebral alterada en la edad adulta, que se asocia con cambios epigenéticos en una región promotora del gen FKBP5 (Nair SC, Moll Cell Biol 17:594, 1997). A pesar de los cambios estructurales, los autores no pudieron detectar diferencias significativas en la cognicción ni el humor en los participantes tratados con DEX comparando con los controles en esta cohorte. Sin embargo, las posibles asociaciones que pudieran existir por debajo del limite de detección, y una ausencia de participantes con ansiedades mayores, sugieren que se necesitan mas investigaciones, en un mayor número de individuos tratados con DEX, para poder excluir un efecto del tratamiento prenatal sobre la cognicción o el comportamiento en la vida adulta. Estos hallazgos contribuyen a los temores sobre la seguridad del tratamiento prenatal con DEX en el contexto de la HSC, y también del tratamiento prenatal con DEX en general.  El hecho de que los cambios en la estructura cerebral persistan hasta la edad adulta, así como la existencia de cambios en la metilación, que se sabe son de naturaleza epigenética, fortalece estas preocupaciones frente a la decisión clínica de decidir el tratamiento prenatal temprano, el cual no debe utiliarse en fetos que no se beneficiarán por el trtamiento en sí (por ej. fetos 46,XY). Estos hallazgos, tienen implicaciones para el manejo clínico de la HSC, por lo que el desarrollo de nuevos métodos para conocer el diagnóstico prenatal temprano de sexo, y poder evitar tratamientos innecesarios en bebés sanos.

  

394

Un Enfoque Bayesiano para Diagnosticar la Deficiencia de Hormona de Crecimiento en Niños: el IGF-1 es Util para Pesquisar, y la IGFBP-3 para Confirmar el Diagnóstico.    

TH Inoue-Lima.a, GA Vasques Ga,b, M Nakaguma.a, LP Britoa, BB Mendonçaa, IJP Arnholda, AAL Jorgea,b

aUnidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular (LIM/42), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, Brazil.bUnidade de Endocrinologia Genetica (LIM/25), Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, Brazil.

Este trabajo fue publicado en Horm Res Padiatr, 2020, Aug, 14:1-9.

Resumen: La utilidad del IGF-1 en el diagnóstio de la deficiencia de hormona de crecimiento (DHC) está bien establecida, mientras que el rol de la IGFBP-3 es controversial. La mayoria de los estudios han evaluado la sensibilidad y especificidad de estos péptidos, pero sin considerar la baja prevalencia de la DHC entre los niños bajos (<2%).

Objetivo: Evaluar la utilidad de IGF-1 y IGFBP-3 basales en el proceso diagnóstico utilizando un enfoque ¨Bayesiano¨, basado en las probabilidades pre y post test.

Métodos: Se determinaron curvas ROC, sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos de IGF-1 e IGFBP-3 obtenidos de pacientes prepuberales con DHC (n = 48) y con GH suficiente (n = 175). Los datos tambien se analizaron clasificando a los pacientes en puberales tempranos y tardíos (niñas y niños de menos o más de 8 y 9 años de edad).

Resultados: El área bajo la curva (ABC) del ¨receiver operating characteristic¨ para el escore de desviación estandar (EDE) del IGF-1 fue mayor que el del IGFBP-3 (ABC 0.886 y 0.786, respectivamente, p = 0.001). En la niñez temprana, el ABC de IGF-1 mejoró significativamente (92 vs. 45.8%, respectivamente), la ? ?predictivo positivo (5.7 vs. 13.1%, respectivamente), con valores predictivos negativos similares.

Conclusión: EDE de IGF-1 es una herramienta de pesquisa sensible en el diagnóstico en la DHC. Aunque el EDE de IGFBP-3 carece de sensibilidad, su alta especificidad apoya su rol para confirmar la DHC en niños bajos, especialmente en la niñez temprana. Esta estrategia, podría simplificar el estudio y disminuir la necesidad de un segundo test (trabajoso y costoso) para confirmar el diagnóstico de DHC.

 

395

Alteraciones del Eje GH/IGF-I y del Microbioma del Intestino Luego del Daño Cerebral Traumático: un Nuevo Síndrome Clínico?

K.C.J. Yuen, B.E. Masel, K.L. Reifschneider, M. Sheffield-Moore, R.J. Urban, R. Piles.

INSTITUTION: FRCP (UK) Neuroendocrinology, FACE, Burrow, Pituitary Center.

J Clin Endocrinol Metabol 105, Sept 2020.

RESUMEN

Contexto. La disfunción hipofisaria con secreción anormal de anomal de GH y los deficits cognitivos son consecuencias comunes del daño cerebral traumático (DCT). El reconocimiento de la comorbilidad de estos síntomas es de importancia clínica; sin embargo, actualmente no existen tratamientos eficaces.

Adquisición de Evidencias. Se llevó a cabo una revision de los estudios publicados en PUB MED entre Enero 1980 y Marzo 2020 utilizando los términos “growth hormone,” “traumatic brain injury,” y “gut microbiome.”

Síntesis de las evidencias. Se encontraron evidencias crecientes sobre los efectos del DCT, incluyendo un interjuego entre la isquemia, citotoxicidad, e inflamación que resultan en el desarrollo de hipopituitarismo, fatiga severa, disminución de la cognición y cambios en el comportmiento, en un subgrupo de pacientes. Datos recientes sugieren una asociación entre la secreción anormal de GH y alteraciones en el microbioma intestinal en pacientes con DCT, lo que estimuló la hipótesis de un nuevo síndrome clínico llamado ïnjuria cerebral asociada a fatiga y alteración cognitiva¨. Es notable que estos pacientes demuestran características diferentes a las de otras causas de deficiencia de GH, en el hecho de que los síntomas mejoran con el tratmiento con rhGH, pero no revierte el mecaniso causal, ya que se observa una recaída al suspender este tratamiento.

Conclusion. Los datos revisados describen la importancia de las alteraciones del eje GH/insulina y del microbioma intestinal después de la lesión cerebral y su influencia en la promoción de déficits neurocognitivos y conductuales en una relación bidireccional, y destacan también un nuevo síndrome clínico que puede existir en un subconjunto de pacientes con  DCT en los que la terapia con rhGH podría mejorar significativamente la sintomatología. Se necesitan más estudios para caracterizar aún más este síndrome clínico.

 

396

Latin American consensus: niños nacidos pequeños para edad gestacional ¨PEG¨ (¨children born small for gestational age, SGA¨).

Margaret CS Boguszewski, Veronica Mericq, Ignacio Bergada, Durval Damiani, Alicia Belgorosky, Peter Gunczler, Teresa Ortiz, Mauricio Llano, Horacio Domene, Raúl Calzada-León, Armando Blanco, Margarita Barrientos, Patricio Procel, Roberto Lanes, Orlando Jaramillo.

Publicado en Hormone Research in Paediatrics

RESUMEN

Contexto: Los niños (SGA o PEG) tienen mayor frecuencia de morbilidad y mortalidad que aquellos nacidos apropiados para edad gestacional. Por lo tanto, como en otros países, en América Latina la identificación y el manejo óptimo de estos niños es crítico.

Discusión: PEG se define como un peso y/o una longitud corporal al nacer, mayor de 2 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media de referencia poblacional para la edad gestacional. SGA se refiere al tamaño corporal e implica datos de referencia de talla-peso en una población geográfica cuya etnia es conocida y específica de este grupo. Idealmente, cada país/región de América Latina debería establecer sus propios estándares y realizar actualizaciones relevantes. Los niños PEG deben ser evaluados con medidas estandarizadas por personal capacitado cada 3 meses durante el año 1 y cada 6 meses durante el año 2. Aquellos que no recuperan el crecimiento dentro de los primeros 6 meses de vida necesitan una evaluación adicional, al igual que los niños cuyo peso es ≤ – 2 DE a los 2 años. El tratamiento con hormona del crecimiento puede comenzar en niños PEG>2 años con baja estatura (14 años para niñas y > 16 años para niños). La glucosa en sangre, la función tiroidea, la HbA1c y el IGF-1 deben controlarse una vez al año. Es esencial monitorear los cambios de insulina desde el inicio y los sustitutos de la sensibilidad a la insulina. Se debe vigilar de cerca a los niños SGA seguidos de una recuperación postnatal excesiva en altura, y particularmente en peso. En ambos sexos, la función gonadal debe controlarse especialmente durante la pubertad.

En resumen, los niños nacidos PEG deben ser seguidos de cerca por un grupo multidisciplinario que incluya perinatólogos, pediatras, nutricionistas y endocrinólogos pediátricos, ya que del 10% al 15% continuarán teniendo deficiencia de peso y altura durante el desarrollo y pueden beneficiarse del tratamiento con hormona del crecimiento. Los estándares/pautas deben desarrollarse por país/región en toda América Latina.

 

397

Fase 3 de un Ensayo de un Acetato de Leuprolide, de Aplicacion Subcutanea cada 6 Meses, para el Tratamiento de la Pubertad Precoz Central.    

Karen O Klein,  Analía Freire,  Mirta Graciela Gryngarten,  Gad B Kletter,  Matthew Benson, Bradley S Miller,  Tala S Dajani,  Erica A Eugster,  Nelly Mauras.

INSTITUCION: Rady Children’s Hospital and University of California, San Diego, California

Publicado en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 10, 1 October 2020, dgaa479.

RESUMEN

Contexto: Los agonistas de GnRH son utilizados para el tratamiento habitual de la pubertad precoz central (PPC). Recientemente la ¨Food and Administration (USA) ha aprobado la utilización de un nuevo agonista de acción prolongada para ser utilizado en estos pacientes. Se trata de un nuevo producto de aplicación semianual.

Objectivo. Determinar la eficacia, farmacocinética, y seguridad de un nuevo Acetato de Leuprolide, de aplicación subcutánea cada 6 meses (45 mg), para el tratamiento de la PPC.

Diseño: Estudio en fase 3, multicéntrico, abierto, de un solo brazo.

INSTITUCIÓN: 25 sitios en 64 países.

Subjetos. 64 niños con PPC no tratados previamente con aGnRH (edad: 7.5 ± 0.1 años) recibieron la droga, 59 completaron el estudio.

Intervencion(es). 2 dosis de 45-g subcutaneas de acetate de leuprolide (0.375 mL) a las semanas 0 y 24; los niños fueron seguidos durante 48 semanas.

Principal resultado buscado El mayor porcentaje de niños/as con LH sérica

Resultados. El 87% de los niños (54/62) estudiados lograron valores de LH la semana 24, 49/56 (88%) de las niñas y ½ de los varones mantuvieron el pico de LH 8.9 cm/año en la semana 4 a 6.0 cm/año en al semana 48. La edad ósea media estuvo avanzada en 3 años sobre la edad cronológica al inicio y 2.7 años en la semana 48. El estado puberal de las mamas regresó o se estabilizó en el 97% de las niñas y el desarrollo de los genitales externos regresó en los niños. Los efectos secundarios fueron leves y no forzaron la interrupción del tratamiento.

Conclusiones. Una inyección subcutánea de 45 mg de acetato de leuprolide, disuelta en pequeño volumen y administrada en intervalos de 6 meses, es efectiva para suprimir a las hormonas puberales, y detiene o causa regresión de la progresión de la pubertad. Esta preparación de aGnRH de acción prolongada, es una terapia nueva, efectiva, y bien tolerada de acetato de leuprolide para el tratamiento de los niños/as con PPC.


Publicado en: Edición 78 - Octubre 2020, Revisiones Bibliográficas
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