Edición 76 - Noviembre 2019 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 76

Marco A. Rivarola and Alicia Belgorosky.
Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Para la Sección Revisión Bibliográfica de este Número de ENDOPEONLINE, hemos seleccionado las siguientes publicaciones:

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Expresión de Genes y Alteraciones del Comportamiento en Ratones con Knockout (KO) Condicional en el Hipocampo de los Genes GR, MR, o Ambos.  
Articulo extraído del J Endocr Soc (Suplemento 1, Abril 2019), DOI: 10.1210/js.2019-SAT-005
Robert Oakley1, Shannon Whirledge1, Natallia Riddick2, John Lydon3, Francesco DeMayo F3, John Cidlowski4.
1Signal Transduction Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709 2Comparative Medicine Branch, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709;
3Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030. 4Signal Transduction Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709

Resumen.
Los glucocorticoids son primariamente hormonas del estrés que regulan la función del cerebro. Se han implicado niveles aberrantes de estos esteroides en la patogénesis de la insuficiencia cognitiva y de algunas alteraciones psiquiátricas. Los corticoides ejercen sus efectos sobre las células via unión al receptor de glucocorticoides (GR), y también al receptor de mineralocorticoides (MR), íntimamente relacionado. Una característica que distingue al hipocampo es que expresa altos niveles de ambos receptores (GR y MR). Sin embargo, los roles específicos que juegan estos receptores en la mediación de las acciones directas de los glucocorticoides en el hipocampo son poco conocidas.
Con el objetivo de aclarar la función in vivo de GR y MR en el hipocampo, los autores utilizaron ratones emx1-cre para eliminar el GR (GRKO en el hipocampo), el MR (MRKO en el hipocampo) o ambos (GRMRdKO en el hipocampo). Todos los ratones KO nacieron siguiendo la relación mendeliana esperada, y sobrevivieron normalmente hasta la edad de 12 meses. Se observaron pequeñas reducciones del peso corporal en los ratones MRKO-hipocampo, y GRMRdKO-hipocampo, pero no en los GRKO-hipocampo. La secuenciación del RNA llevada a cabo en el hipocampo reveló fuertes diferencias en el transcriptoma basal y el regulado por glucocorticoides tanto en los ratones con KO simple y doble. En los ensayos de comportamiento, los tres tipos de ratones mutados mostraron ansiedad reducida en los tests “plus maze” y “open field”. Sin embargo, solamente los ratones MRKO-hipocampo y GRMRdKO-hipocampo mostraron disminución de la ansiedad en algunos tests específicos Un test de natación forzada no encontró diferencias. En un test de “miedo condicionado” los ratones GRKO-hipocampo mostraron una disminución en el aprendizaje dependiente del contexto mientras que los ratones MRKO y GRMRdKO mostraron un aumento del aprendizaje dependiente de la señal. Estos hallazgos demuestran que GR y MR participan tanto en vías comunes como únicas en el hipocampo que ejercen influencia sobre la ansiedad, el aprendizaje y la memoria.

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La Radioterapia Adicional Mejora la Sobrevida Libre de Recurrencia y la Sobrevida Total en el Carcinoma Adrenocortical.
Artículo extraído de J Clin Endocrinol Metabol, 104:9, Septiembre 2019, 4676-4682, DOI: 10.1210/jc.2019-00029.
Laila A Gharzai, Michael D Green, Kent A Griffith, Tobias Else, Charles S Mayo, Elizabeth Hesseltine, Daniel E Spratt, Edgar Ben-Josef, Aaron Sabolch, Barbara S Miller, et al.
1Signal Transduction Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709; 2Comparative Medicine Branch, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709; and 3Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Resumen
CONTEXTO: El carcinoma adrenocortical (CAC) es una enfermedad maligna poco frecuente con altos niveles de recurrencia y mal pronóstico. El rol de la radioterapia (RT) en el CAC localizado ha sido controvertido, y no es usada en forma rutinaria. OBJETIVO: Evaluar el beneficio de la RT adicional sobre el resultado terapéutico en el CAC. DISEÑO: Este es un estudio retrospectivo, con un análisis comparativo. INSTITUCIÓN: Todos los pacientes fueron vistos a través del Programa de Oncología Endocrina de la Universidad de Michigan, y todos aquellos que tuvieron recaída recibieron RT en la Universidad de Michigan.
PARTICIPANTES: Se seleccionaron 78 de los 424 participantes con CAC; 39 pacientes recibieron RT adicional. INTERVENCION: Se administró RT adyuvante sobre el lecho tumoral y sobre los nódulos adyacentes. PRINCIPALES MEDICIONES: Tiempo del fracaso local, Fracaso a distancia, Muerte. RESULTADOS: El tiempo medio de seguimiento fue de 4,21 años. (IC 95%, 2.79-4.94). La mediana de la dosis de radiación fue 55 Gy (rango, 45-60). La sobrevida total de 3 años mejoró desde 48,6% en pacientes sin RT (IC 95%, 29.7-65.2) a 77.7% (IC 95%, 56.3-89.5) con RT, con una diferencia (Hazard Ratio, HR) de 3,58 (IC 95%, 1.60-8.09; P = 0.002). La RT mejoró la sobrevida libre de recaída local (SLRLo) de 34,2% (IC 95%, 18.8 a 50.3) a 59.5% (IC 95%, 39.0 a 75.0), con una HR de 2.67 (IC 95% CI, 1.38 a 5.19; P = 0.0035). La RT mejoró todas las sobrevidas libres de recaida (SLRs) de 18,3% (IC 95%, 6.7 a 34.3) a 46,7% (CI 95% 6.7 a 34.3) con una relación HR de 2,59 (IC 95%, 1.40 to 4.79; P = 0.0024). CONCLUSIONES: En este estudio, el más grande publicado a la fecha, la RT adyuvante luego de la resección grosera del CAC, mejoró la evolución en forma significativa.

Párrafos seleccionados de este artículo:
El tratamiento estándar del carcinoma adrenocortical localizado (CAL) es la resección quirúrgica. Los pronósticos son pobres luego de la resección total, y existe un alto grado de fracaso con este tratamiento, estimándose una recurrencia local alta de alrededor del 65%, asociada a una sobrevida pobre de variable duración. Los fracasos a distancia, son también altos. Por lo tanto, hay una necesidad de intensificar la terapia. Se han explorado terapia adyuvante que incluye administración de mitotane, quimioterapia sistémica, y radioterapia (RT), usadas de varias maneras. La utilidad de la RT adyuvante luego de la resección quirúrgica en el CAL ha sido muy controvertida, por lo que se ha usado infrecuentemente y en varios ámbitos en los EE. UU. El Programa de Oncología Endocrina de la Universidad de Michigan es un importante centro de referencia terciario para CAL en USA.
En este análisis, Gharzai et al. actualizaron las bases de datos del CAL con pacientes que reciben técnicas modernas de radiación adyuvante. y los compararon con otros que no recibieron tratamiento radiante luego de la resección quirúrgica total. Los sujetos control se seleccionaron de una base de datos interna de 424 pacientes con CAL seguidos en el Programa de Oncología Endocrina de la Universidad de Michigan y se seleccionaron mediante el método de apareamiento apropiado. Hubo un lapso de 64 días entre el día de la cirugía y la iniciación de la RT (rango, 25 a 147 días). La evolución registrada en la literatura sobre la RT adyuvante en el CAL demuestra un claro arco de eficacia del tratamiento con RT en la medida de que los avances en el control local con la RT se fueron traduciendo en mejorías del manejo de las patologías malignas en múltiples tipos de cáncer (cáncer de mama, cáncer rectal, cánceres de cuello y cabeza) aunque los estudios requieren típicamente grandes poblaciones para demostrar los avances. Los hallazgos de este estudio demuestran que la RT adyuvante es importante para el control local del tumor en los pacientes con CAL. Las recomendaciones actuales para la RT adyuvante en el CAL sugieren considerar candidatos para RT a los pacientes de alto riesgo, incluyendo los que han sufrido resecciones incompletas de gran tamaño, o estadio III de la enfermedad. Estos datos sugieren que la RT adyuvante provee mejorías sustanciales en el control loco-regional independiente del estadío de los márgenes. Por lo tanto, la resección seguida de RT adyuvante debería ser considerada en todos los pacientes con CAL.

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Los Esteroides Suprarrenales en las Niñas Recién Nacidas con Hipotiroidismo.
Artículo extraido del: J Clin Endocrinol Metab 104: 3996–4004, 2019. DOI: 10.1210/jc.2018-02013.
Sofia Galanou1 Giorgos Chouliaras1 Panagiotis Girginoudis2 Chryssanthi Mengreli,2 Amalia Sertedaki1 Maria Dracopoulou1 Ioanna Farakla1 Dimitris Platis2 Alexandra Iliadi1,2 George P. Chrousos1 Catherine Dacou-Voutetakis1 Emanuil Zoumakis1 Alexandra-Maria Magiakou1 Christina Kanaka-Gantenbein1 and Antonis Voutetakis1
1Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, 1st Department of Pediatrics, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens  Greece; and 2Department of Biochemistry, Institute of Child Health, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens, Greece.

Resumen
CONTEXTO: La glándula suprarrenal está sometida a un remodelamiento sustancial durante el período neonatal, un proceso de desarrollo esencial, que permanece incompletamente comprendido. Con respecto al control de este proceso de remodelamiento y, específicamente el rol de las hormonas tiroideas (HTs), no se han publicado estudios en seres humanos. Los efectos de, tanto el hipo- como el hipertiroidismo se han evaluado solamente en los adultos, concentrándose sobre la suprarrenal madura. Estudios recientes han identificado la expresión del receptor b1 de las HT en la zona-X de la suprarrenal del ratón, y han demostrado que la administración de HT podría alterar el proceso de remodelación postnatal suprarrenal. OBJETIVO: Investigar si las HTs tienen influencia sobre los perfiles de los esteroides suprarrenales y el remodelamiento suprarrenal durante el período neonatal. MÉTODOS: Se comparó el perfil esteroideo suprarrenal en un prototipo natural, la recién nacida (femenina) con hipotiroidismo congénito (HC) severo (n = 522, al diagnóstico de HC) con la recién nacida eutiroidea (n = 520).
RESULTADOS: Se midieron niveles significativamente más altos de esteroides suprarrenales (17-OH-progesterona, dehidroepiandrosterona sulfato, D4-androstenediona, y testosterona) en las recién nacidas con HT severo comparando con las recién nacidas eutiroideas, los que volvieron a valores dentro del rango normal luego de restablecer el estado de eutiroidismo con la terapia de reemplazo con L-tiroxina, mientras que los niveles del cortisol no cambiaron. Los valores de TSH en el grupo HC se correlacionaron positivamente con los de los esteroides circulantes.
CONCLUSIONES: El perfil hormonal de las recién nacidas con HC severo sugiere la presencia de una zona fetal suprarrenal más activa comparando con los sujetos controles. Estos datos, asocian indirectamente a las HTs con el remodelamiento y maduración suprarrenales en los humanos. En base a estos resultados, se sugiere que el hipotiroidismo severo desacelera la involución de la zona fetal de la glándula suprarrenal que ocurre normalmente en el período postnatal.

Párrafos seleccionados de este artículo:
En el hombre, la zona fetal de la suprarrenal hiperplasiada, que mayoritariamente produce sulfato de dehidroepiandrosterna (DHEAS) durante la gestación, rápidamente involuciona postnatalmente debido a un aumento de la apoptosis celular. Las zonas fasciculata y glomerulosa se establecen para asegurar una secreción adecuada de glucocorticoides y mineralocorticoides. Durante la niñez, la zona reticularis (que lleva a la adrenarca clínica) comienza a formarse hasta la pubertad y la adultez joven. Los complejos mecanismos reguladores que conducen, paso a paso, desde el primordio adrenogonadal y la suprarrenal fetal, a la suprarrenal adulta (y especialmente el control sobre el proceso de remodelación) no se conocen completamente. Además, los mecanismos genéticos y moleculares que gobiernan la zonación suprarrenal no son tampoco bien conocidos. Finalmente, evidencias recientes señalan que cambios epigenéticos podrían ser mecanismos reguladores adicionales involucrados en este proceso (Baquedano MS y Belgorosky A, Horm Res Paediatr, 2018).
En un elegante estudio reciente en ratones, Huang et al. (Endocrinology, 2015) mostraron que la hormona tiroidea tiene un rol directo sobre el desarrollo y la función cortical. Específicamente, identificaron a una población de células adrenocorticales, incluyendo pero no limitadas a las células de la zona X del ratón, que expresan al receptor de hormonas tiroideas (THR) b1. Más aún, demostraron que la administración de T3 era capaz de alterar el proceso de remodelación suprarrenal postnatal involucrando a la zona X y cambiar el estatus de diferenciación de esta subpoblación de células suprarrenales haciéndola similar a la de células de la fasciculata. Las observaciones de Huang et al. abren la pregunta si existe una interacción similar en los humanos, estudiando un modelo natural. Los resultados de este trabajo muestran claramente que hay un perfil esteroideo suprarrenal alterado en recién nacidos del sexo femenino con hipotiroidismo severo, comparando con los recién nacidos eutiroideos. Basados en esto hallazgos, platean la hipótesis de que una función tiroidea subnormal podría desacelerar la involución postnatal de la zona fetal de la suprarrenal y demorar la maduración de la glándula.
La glándula suprarrenal de los mamíferos continúa siendo un órgano con desarrollo dinámico luego del nacimiento, porque se adapta a los desafíos homeostáticos que cambian con la edad. Estos ajustes necesarios, logrados fundamentalmente con cambios en las poblaciones celulares, no apoyan solamente la transición sino también son característicos de periodos específicos de la vida, especialmente los períodos neonatal, adrenárquico y adrenopáusico. Durante el período neonatal, la ya hipertrófica glándula suprarrenal involuciona, llevando a una disminución de los niveles de DHEAS. Durante la adrenarca, se forma y expande la zona reticularis, llevando a un aumento gradual de la DHEAS y de otros andrógenos suprarrenales. En este estudio se reporta el efecto del hipotiroidismo durante el periodo neonatal, una ventana de remodelación suprarrenal crítica. Específicamente, se evaluaron los niveles de los esteroides suprarrenales en 22 neonatos del sexo femenino con hipotiroidismo severo (valores de TSH muy elevados).
Se encontraron niveles más altos de esteroides suprarrenales (17-OH- progesterona, DHEAS, D4-androstenodiona, y testosterona) en recién nacidas con hipotiroidismo severo comparando con recién nacidas eutiroideas. Los autores plantearon la hipótesis de que el hipotiroidismo severo durante los primeros días de la vida podría afectar la velocidad de maduración suprarrenal demorando el proceso de remodelación suprarrenal y específicamente la involución de la zona fetal. Encontraron además, que a los 6 meses de edad, los esteroides suprarrenales estaban dentro del rango normal.

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La Mutación Germinal del gen USP8 se Asocia al Síndrome de Cushing Pediátrico y a Otros Síndromes Clínicos: Un nuevo Síndrome. 
Artículo extraido de: J Clin Endocrinol Metab 104: 4676–4682, 2019 DOI: 10.1210/jc.2019-00697.
Michal Cohen1,2 , Rebecca Persky3 Rachel Stegemann4, Laura C. Hernández-Ramirez3, Deena Zeltser3, Maya B. Lodish3, Anlu Chen5, Margaret F. Keil3 Christina Tatsi3, Fabio R. Faucz3, David A. Buchner3,4,5,Constantine A. Stratakis3 and Dov Tiosano1,2
1Pediatric Endocrinology Unit, Ruth Rappaport Children’s Hospital, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel; 2The Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion, Israel Institute of Technology, Haifa, Israel; 3Section on Genetics and Endocrinology, Intramural Research Program, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, Maryland 20892; 4Department of Genetics and Genome Sciences, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; 5Department of Biochemistry, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; and 6Research Institute for Children’s Health, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, ORCiD numbers: 0000-0002-4058-5520 (C. A. Stratakis).

Resumen
CONTEXTO: Las mutaciónes somáticas en el gen ubiquitina-especifico peptidasa 8 (USP8) son comunes en corticotropinomas de niños con enfermedad de Cushing (CD). Los autores reportan a un paciente con una mutación germinal de este gen que presentó enfermedad de Cushing (ECu) y una constelación de hallazgos que constituyeron un síndrome genético intrigante. DESCRIPCIÓN DEL CASO: Se trata de una joven de 16 años de edad con ECu, retraso madurativo, características biomorficas alteradas, hiperqueratosis ictiosiforme, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad renal crónica, hiperglucemia, cardiomiopatía dilatada con falla cardíaca congestiva, y una historia previa de hiperinsulinismo, y deficiencia parcial de GH. Se diagnosticó ECu a los 14 años de edad, y se le hizo una cirugía trans-esfenoidal. A pesar de una mejoría inicial, desarrolló ECu recurrente. MÉTODOS: Se extrajo DNA de sangre perifperica y del tumor; Se realizó secuenciación de todo el exoma, e inmuno-histoquímica en el adenoma resecado. RESULTADOS: Se identificó una mutación germinal de novo del gen USP8 tanto en el DNA de la sangre periférica como en el tumor (c.2155T.C, p.S719P) en el locus motivo de unión 14-3-3, tanto en el tumor como en la sangre periférica. La evaluación histopatológica del tumor resecado confirmó el diagnóstico de adenoma secretor de ACTH. CONCLUSION: Las mutaciones somáticas del gen USP8 son comunes en adenomas que causan ECu, pero hasta la fecha, no se han reportado alteraciones germinales. Los autores describen un paciente con una mutación germinal USP8 de novo con clínica de ECu y otros múltiples problemas médicos. Este paciente ilustra sobre los mútiples problemas médicos que podrían generar algunas alteraciones funcionales secundarias a mutaciones del gen USP8.

Párrafos seleccionados de este artículo:
El factor USP8 regula la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mediante el control de su desubiquitinación. Específicamente, las mutaciones somáticas con ganancia de función del gen USP8 de los corticotropinomas aumentan los efectos de desubiquitinación, y por lo tanto llevan a la activación de la señalización global del receptor EGFR, generando un aumento de la expresión del POMC y de la secreción del ACTH. Es notable que todas las mutaciones somáticas de USP8 asociadas a ECu reportadas se localizan en el motivo de unión 14-3-3 (entre los aminoácidos 713 y 720).
En este reporte, los autores describen a un único paciente que presentaba retardo mental del desarrollo (RM), características dismórficas, y otras manifestaciones. En la consulta actual, se le había diagnosticado ECu y múltiples complicaciones de hipercortisolemia, las que solamente mejoraron transitoriamente después de la cirugía trans-esfenoidal (CTE); y estaba bajo tratamiento médico.
El análisis WES en el ADN de sangre periférica identificó la variante c.2155T.C, p.S719P del gen USP8, en forma heterocigota. Como era de esperar, en vista de los que se sabe sobre el rol del gen USP8 en los corticotropinomas esporádicos que cursan con ECu, el paciente desarrolló una forma severa, que no se curó con la cirugía. La variante p.S719P del USP8 identificada en este paciente se ubica en el motivo de unión 14-3-3 del gen, y sus efectos patogénicos se han testeado in vitro. Específicamente, aunque la proteína p.S719P mutada se expresa en niveles similares a los de la proteína salvaje, no puede unirse a proteínas 14-3-3; estas proteínas normalmente generan fosforilación e inactivación del USP8. Por lo tanto, la mutación posee ganancia de función con aumento de la desubiquitinación y menor degradación de su sustrato (EGFR). Estos efectos son similares a los de otras mutaciones patogénicas del USP8 identificadas en los corticotropinomas. (Ma ZY et al. Cell Res. 2015;25(3):306–317).
Esta publicación confirma que las alteraciones germinales del USP8 constituyen una causa de ECu en pacientes pediátricos. Este paciente también presenta características clínicas adicionales, las cuales en conjunto podrían caracterizar a un nuevo síndrome genético intrigante.

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Los Receptores de Glucocorticoides Uterinos Son Críticos para la Fertilidad de los Ratones a Través del Control de la Implantación del Embrión y la Decidualización.
Artículo extraido de: Proc Natl Acad Sci U S A, 2015 Dec 8;112(49):15166-71. DOI: 10.1073/pnas.1508056112. 
Whirledge SD1Oakley RH1Myers PH2Lydon JP3DeMayo F3Cidlowski JA1 Signal Transduction Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709; 2Comparative Medicine Branch, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Research Triangle Park, NC 27709; and 3Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030

Resumen.
Además del conocido rol de los receptores de los esteroides sexuales en la fertilidad y la reproducción, algunos órganos del tracto reproductivo femenino son también regulados por el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Estos órganos endocrinos son sensibles a las acciones del estrés mediadas por glucocorticoides, y el útero del ratón contiene altos niveles de receptores de glucocorticoides (RG). Aunque la presencia de RG en el útero es bien conocida, la señalización uterina glucocorticoidea no ha sido tomada en cuenta en términos de su función reproductiva y/o inmuno-moduladora sobre la fertilidad. No se incluyeron recién nacidos del sexo masculino en este estudio para evitar efectos hormonales confusos debido a la circulación de esteroides testiculares, especialmente durante la minipubertad.
Para definir la función directa in vivo de la señalización glucocorticoidea en la fisiología uterina de las animales adultas, los autores generaron ratones KO utero-específicos (RGKO uterino) utilizando el modelo del ratón PRcre. Este ratón muestra un fenotipo de subfertilidad profunda, incluyendo un retardo significativo en su primera camada de crías y una disminución de crías por preñez. Son evidentes los defectos en la preñez temprana, tales como disminución en la implantación de blastocitos y subsiguientes alteraciones en la decidualización de las células del estroma, incluyendo disminución de la proliferación, apoptosis aberrante, y expresión alterada de genes. La deficiencia en el RG uterino resultó en una respuesta inflamatoria exagerada a la decidualización inducida, incluyendo un reclutamiento alterado de la respuesta de células inmunes. Estos resultados de alteraciones funcionales demostraron que se requiere el RG para establecer el necesario contexto celular que mantiene la biología uterina normal y la fertilidad, actuando a través de la regulación de acciones específicamente uterinas.
Significado: Los glucocorticoides son mediadores de varios procesos fundamentales incluyendo la reproducción y el desarrollo. Sin embargo, las acciones directas de los glucocorticoides al señalizar en el útero, se desconocen en general. Los autores descubrieron que los receptores de los glucocorticoides (RG) actuando en el útero del ratón son esenciales para la fertilidad normal. El ratón hembra que carece específicamente de RG en el útero es subfertíl debido a defectos en la implantación relacionada con el remodelado inadecuado del estroma endometrial. Además, la deficiencia en la señalización glucocorticoidea en el útero genera una regulación génica aberrante durante los eventos de remodelación tisular. Estos hallazgos demostraron funciones de los RG, y de la fisiología de la reproducción, no reconocidas previamente

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Los Fenotipos de las Hormonas Sexuales en Niñas-Jóvenes y la Edad de Aparición de los Hitos de la Pubertad.
Extraído de: J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):6079-6089. DOI: 10.1210/jc.2019-00889.
Fassler CS1Gutmark-Little I2,3Xie C1Giannini CM1Chandler DW4Biro FM2,3Pinney SM1. 1Department of Environmental Health1, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio; 2 Cincinati Children´s HospitalMedical Center, Cincinati, Ohio; 3Department of Pediatrics University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio; 4 Endocrine Sciences, LabCorp, Calabazas Hill, California.

Resumen.
CONTEXTO: La edad de la iniciación de la pubertad está influenciada por muchas variables en las niñas-jóvenes. No hay estudios previos que hayan examinado las concentraciones séricas de hormonas sexuales longitudinalmente, alrededor del momento de la iniciación del desarrollo de las mamas, y su relación con el comienzo puberal. OBJETIVO: Los autores buscaron utilizar un enfoque estadístico sin “bias” para identificar los fenotipos de las hormonas sexuales en niñas-jóvenes y examinar sus relaciones con los hitos de la pubertad. DISEÑO E INSTITUCIÓN: Estudio observacional longitudinal. Universidad de Cincinnati, Ohio, USA PARTICIPANTES Y MEDICIONES PRINCIPALES: Se midieron por espectrometria de masa-HPLC las concentraciones séricas de las hormonas sexuales esteroideas (estradiol [E2], estrona [E1], testosterona [T], y sulfato de dehidroepiandrosterona [DHEAS]) en 269 niñas-jóvenes en los tiempos, antes, al momento y después de la telarca. La niñas fueron clasificadas en cuatro fenotipos hormonales utilizando “componentes principales objetivos” y análisis “cluster” de los datos longitudinales de las hormonas medidas. La asociación entre los fenotipos identificados y la edad de los hitos puberales se estimó usando el modelo proporcional de Cox. RESULTADOS: La edades medias de la telarca, pubarca y menarca fueron 9,02, 9,85 y 12,30 años, respectivamente.
(nota del traductor: FENOTIPO 1: DHEAS, T, y E1 altas; FENOTIPO 2: E2, T, y E1 altas; FENOTIPO 3a: E1, E2, y T bajas, DHEAS normal; FENOTIPO 3b: las concentraciones de las cuatro hormonas bajas).
Las niñas con valores bajos de las cuatro hormonas, fenotipo 3b, fueron más jóvenes en sus telarcas (8,67 años), las del fenotipo 2, con los niveles más altos de E2 y alta descarga post telarca (luego de 6 meses), fueron más jóvenes en sus menarcas (11,87 años) y tuvieron el “tempo” puberal más corto. Luego de controlar para raza, edad materna de la menarca, educación de los padres o educadores, y masa corporal, los diferentes fenotipos se asociaron con la edad de los eventos puberales. CONCLUSIONES: Los asociación de fenotipos hormonales puede identificar clínicamente subgrupos relevantes con edades diferentes de telarca, pubarca y menarca. Estos hallazgos podrían mejorar la comprensión del momento de los hitos puberales y el riesgo de enfermedades en la edad adulta.

Parrafos seleccionados de este artículo:
Aunque las hormonas sexuales femeninas cambian dramáticamente durante la pubertad, los estudios previos no han podido evaluar las características de los cambios hormonales en una cohorte longitudinal. La mayoría de los estudios que estudian los valores hormonales han sido de naturaleza transversal, reportando los cambios sin incluir el estatus puberal o en forma relativa a un hito puberal específico. El objetivo de este estudio fue identificar grupos de niñas con cambios similares en múltiples hormonas, y en múltiples períodos de tiempo durante la pubertad.
La identificación de fenotipos hormonales de niñas-jóvenes y la cuantificación del riesgo de un “tempo” puberal más temprano podrían también generar una mejor comprensión de las niñas-jóvenes y de sus riesgos de padecer enfermedades de comienzo en la adultez, tal como el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) o el cáncer de mama.
Esta cohorte prospectiva longitudinal incorporó a niñas del área suburbana de Cincinnati que tenían entre 6 a 7 años de edad. Las muestras de sangre se rotularon a posteriori en “tempos” en relación a la telarca, y fueron analizadas en relación de las concentraciones de E2, E1, T, y DHEAS.
Todas las participantes eran miembros del “Puberty Cohort Study of Breast Cancer and the Environment” de la ciudad de Cincinnati.
PROGRAMA DE INVESTIGACIÓN. Los autores usaron un enfoque agnóstico para examinar solamente la estadística de valores hormonales a través de análisis de componente principal (ACP) y “cluster analysis (CA)”, sin ningún intento de asociarlo a las hormonas con la edad de los hitos clínicos o caracterizarlas con otras variables, tales como raza o masa corporal.
Los principales puntos finales relacionados con la edad de aparición de los hitos clínicos puberales se midieron en meses desde el nacimiento, incluyendo la telarca, pubarca y menarca. La maduración puberal fue evaluada por el staff femenino entrenado en examinar a la niñas-jóvenes en edad puberal. Tanto la telarca como pubarca se basaron en que las niñas-jóvenes hayan alcanzado el estadio 2 de Tanner o superior. El “tempo” se definió como el intervalo en meses entre la telarca y la menarca. La “vía puberal” se describió como la secuencia de iniciación de los caracteres sexuales secundarios y se categorizó como pubarca antes de la telarca o telarca antes de la pubarca, o sincrónicas.
Los resultados de los modelos finales se expresaron como relaciones al azar (hazard ratios [HRs]) con IC 95% de Wald. Una HR de 1 indica ninguna relación del predictor y la edad en alcanzar el hito puberal; un HR -1 indica un riesgo reducido de alcanzar el hito puberal tempranamente, en otras palabras la edad de alcanzar el hito puberal es tardía. Un HR +1 indica un mayor riesgo de alcanzar el hito puberal tempranamente.
Los autores concluyeron que con el uso del ACP-CA con los valores longitudinales de las hormonas sexuales, se identifican cuatro fenotipos alrededor del tiempo de la telarca. Las niñas dentro de cada fenotipo variaron en sus valores hormonales, en las edades y orden de aparición de los hitos, y en otras características demográficas. Estos hallazgos sugieren que es necesario comprender mejor cual es el impacto de estas variaciones en la morbilidad de la vida adulta.

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Dimorfismo Sexual de la Microglia y de las Sinapsis Durante el Desarrollo Postnatal de la Corteza Cerebral y del Hipocampo del Ratón. 
Extraído de: Dev Neurobiol 2018 Jun;78(6):618-626. DOI10.1002/dneu.22568
Laetitia Weinhard ,* Urte Neniskyte ,* Auguste Vadisiute, Giulia di Bartolomei, Nil Aygun, Laurie Riviere, Francesca Zonfrillo, Susan Dymecki, Cornelius Gross
1Epigenetics and Neurobiology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Monterotondo, Italy, 2Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Resumen
La microglia (el sistema mononuclear fagocítico del sistema nervioso central) participa en el re-modelamiento de las sinapsis en la corteza cerebral y en el hipocampo durante el desarrollo postnatal del ratón. Aunque las diferencias sexuales en la actividad de la microglia durante el período postnatal temprano del desarrollo embrionario en esas regiones ya han sido reportadas, no se ha explorado aún si la microglia muestra características sexuales dismórficas en ese período, que es una ventana crítica para la formación y maduración de las sinapsis. En este trabajo, Laetitia Weinhard et al., investigaron las características morfológicas y funcionales, tanto en los compartimientos pre- como post-sinápticos del hipocampo del ratón. Encontraron que había un cambio de la microglia, dependiente del sexo, en el volumen y la capacidad fagocítica, a lo largo del período (las cuatro primeras semanas postnatales). Las mediciones de las características sinápticas revelaron diferencias sexuales en la densidad de las espinas y botones celulares durante la segunda semana postnatal. Estos datos son consistentes con la existencia de un desarrollo precoz de la microglía y las sinapsis en cerebro femenino. Los autores postulan además que este “bias” sexual podría contribuir a definir un mayor número de conexiones nerviosas específicas del cerebro femenino.

Párrafos seleccionados de este artículo:
Las células de la microglía constituyen las células inmunes residentes del cerebro. Subsecuentemente ellas proliferan y maduran desde un estado ameboide de tipo fagocítico a un estado ramificado vigilante. Como resultado de la plétora de receptores que expresan para poder detectar al ambiente, las células son altamente sensitivas a cualquier alteración de la homeostasis cerebral. Recientemente se ha demostrado que juegan un rol importante en la remodelación mediante la formación, eliminación, y maduración de las sinapsis. La importancia de la microglia en el desarrollo del cerebro se confirmó más aún en varios estudios que asociaron a una función aberrante de la microglia con enfermedades neurológicas del desarrollo, tales como el autismo y la esquizofrenia. Es también intrigante que se haya demostrado que la microglia está involucrada en la diferenciación sexual de algunas regiones del cerebro que controlan comportamientos sexualmente dimórficos, mientras que recientemente se han reportado diferencias en la morfología y la función de la microglia en el cerebro del ratón en los estadios perinatal y postnatal tardío. Loa autores investigaron la morfología de la microglia a través de los estadios postnatales junto con la morfología y densidad de las estructuras pre- y post-sinápticas para identificar dismorfismos sexuales en el desarrollo de la microglía y sinapsis en el hipocampo postnatal. Observaron un aumento transitorio en el volumen de la microglia y en la inmuno-localización CD68, una medida de la capacidad de fagocitosis, durante la segunda semana post-natal, en ambos sexos. El volumen y la capacidad de fagocitosis de la microglia aumentaron y disminuyeron en forma más temprana en hembras que en machos. Este cambio se acompañó por diferencias en la densidad de las espinas y botones neuronales en el cerebro femenino. Numerosos datos sugieren que el hipocampo es sexualmente dimórfico, habiendo sido reportado que hay diferencias en la actividad de neuro-transmisión, función sináptica, y comportamientos dependientes del hipocampo, tales como orientación en el espacio, dejando abierta la posibilidad de que las diferencias transitorias reportadas se relacionen con efectos persistentes, dependientes del sexo, en el hipocampo adulto.

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La Deleción del Receptor de Glucocorticoides en los Cardio-miocitos Produce Cambios Sexualmente Dimórficos en la Expresión Cardíaca del Gen y en la Progresión Hacia un Fallo Cardíaco.  
Extraído de: J Am Heart Assoc. 2019 Aug 6;8(15):e011012. DOI: 10.1161/JAHA.118.011012.
Cruz-Topete D1,2Oakley RH3Carroll NG1He B3Myers PH4Xu X5Watts MN6Trosclair K7Glasscock E7,2Dominic P6,2Cidlowski JA3.
1 Department of Molecular and Cellular Physiology LSU Health Sciences Center Shreveport LA. 2Center for Cardiovascular Diseases and Sciences LSU Health Sciences Center Shreveport LA.3Signal Transduction Laboratory National Institute of Environmental Health Sciences National Institutes of Health Department of Health and Human Services Research Triangle Park NC. 4Comparative Medicine Branch National Institute of Environmental Health Sciences National Institutes of Health Department of Health and Human Services Research Triangle Park, NC. 5Laboratory of Integrative Bioinformatics National Institute of Environmental Health Sciences National Institutes of Health Department of Health and Human Services Research Triangle Park NC. 6Department of Cardiology LSU Health Sciences Center Shreveport LA. 7Department of Cellular Biology and Anatomy LSU Health Sciences Center Shreveport LA.

Resumen
CONTEXTO: La contribución de los glucocorticoides al dimorfismo sexual del corazón es en general desconocida. Por este motivo los autores investigaron si existía un dimorfismo sexual en la señalización de los glucocorticoides sobre la expresión génica y la función cardíaca. Para lograr este objetivo, llevaron a cabo estudios en ratones que carecían de receptores para glucocorticoides en los cardio-miocitos (modelo de ratón cardioGRKO). MÉTODOS Y RESULTADOS: La deleción de receptores de glucocorticoides en los cardio-miocitos llevó a un aumento de la mortalidad por el desarrollo de patología cardíaca espontánea, tanto en machos como en hembras; sin embargo, las hembras mostraron ser más resistentes a la inactivación de la señalización glucocorticoidea en el corazón. Los ratones machos cardioGRKO tuvieron una mediana de sobrevida de hasta 6 meses de edad. En contraste, las hembras tuvieron una mediana de sobrevida hasta la edad de 10 meses. Los datos de ecocardiografía transtorácica mostraron diferencias fenotípicas entre los corazones de machos y hembras cardioGRKOs.
A los 3 meses de edad, los ratones machos cardioGRKO exhibieron disfunción sistólica ventricular, mientras que los ratones hembra no mostraron deficiencia funcional significativa a la misma edad. La sensibilidad funcional de los corazones de los machos no se produjo en los animales gonadectomizados. El análisis RNA-Seq mostró que mediante la deleción del GR en el corazón de los machos, se llevó a una desregulación más profunda de la expresión de genes implicados en la regulación del ritmo cardíaco vía el manejo del calcio. En consonancia con estos datos de expresión génica, los cardio-miocitos aislados de los machos cardioGRKO mostraron respuestas del Ca alteradas. En contraste, las hembras deficientes en GR cardiaco presentaron una respuesta similar a la de los controles. CONCLUSIONES: Estos datos sugieren que el GR regula las respuestas del calcio en una manera influenciada por el sexo, resultando en respuestas sexualmente distintas en los corazones de machos y de hembras, lo que podría resultar en diferencias sexuales en la repuesta al estrés, así como en la patología cardíaca, por ejemplo el desarrollo de arritmias y la muerte súbita.

Párrafos seleccionados de este artículo:
El estrés es un factor de riesgo emergente para la enfermedad cardíaca; a pesar de ello los efectos específicos de sexo del estrés sobre el corazón son desconocidos. Cruz-Topete y co. utilizaron ratones que tenían específicamente delecionado el receptor glucocorticoideo (GR) en los cardio-miocitos para investigar la contribución de la señalización de estos receptores en el mantenimiento de la homeostasis cardíaca de una manera sexo-específica. Los hallazgos demostraron que la ablación de los GRs genera efectos específicos de sexo, preservando el manejo del calcio intracelular en los cardio-miocitos ventriculares, y que el mecanismo involucrado en estos efectos es la interacción de la señalización de los GRs con la de las hormonas sexuales. Las implicancias clínicas son que el estrés ejerce efectos directos, específicos de sexo en el corazón. Por lo tanto, una manipulación, específica de sexo, de la señalización del GR podría ser un manejo terapéutico para mejorar la manipulación del calcio intracelular, y secundariamente de la contractilidad miocárdica, luego de un ataque cardíaco.
Además, una comparación mediante análisis global de los corazones cardioGRKO  de animales masculinos versus femeninos reveló que redes de genes involucradas en insuficiencia cardíaca, hipertrofia y cardio-mioapatía dilatada, se activaron en los corazones de los machos cardioGRKO; en contraste, estas redes de genes no se alteraron significativamente en los corazones de las hembras cardioGRKO en tiempos equivalentes. Los genes involucrados en insuficiencia cardíaca revelaron desregulación de la contractilidad de los cardio-miocitos, transporte de ADP/ATP mitocondrial, y en la estructura del sarcómero. Entre los genes involucrados en la contractilidad cardíaca, encontraron alteraciones en Ryr2 y Atp2a2 (Serca2). La expresión de estos dos genes estuvo desregulada significativamente en los cardioGRKO de los ratones machos; en contraste, los niveles fueron normales en los de las hembras. El Ryr2 es un receptor intracelular que modula la liberación de Ca2 del retículo endoplásmico generando contracción miocárdica. Atp2a2 codifica a la bomba de Serca2 que está involucrada en el transporte de iones de Ca2 del citoplasma al retículo sarcoplásmico llevando a la contracción cardiomiocítica. Disminuciones en los niveles de Ryr2 y Serca2 producen alteraciones de los ciclos de Ca2+. Estudios elegantes de Rog-Zielinska et al. demostraron que GR regula la expresión de Ryr2 y Serca  en los cardiomiocitos.

Perspectiva Clínica. Que hay de Nuevo?
El estrés ha emergido como un factor de riesgo en la enfermedad cardíaca, sin embargo no se conocen los efectos específicos de sexo sobre el corazón. Estos estudios han demostrado que la contribución de la señalización GR para mantener la homeostasis cardíaca de una manera sexo-específica.


Publicado en: Edición 76 - Noviembre 2019, Revisiones Bibliográficas
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