Edición 75 - Septiembre 2019 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 75

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado comentar las siguientes publicaciones:

371
Perfiles Continuos de Cortisol Libre–Ritmos Circadianos en Hombres Normales. J Clin Endocrinol Metab 2019. R Bhake1,2, V Kluckner3, H Stassen3, GM Russell2, J Leendertz2, K Stevens4, ACE Linthorst5, SL Lightman2,6.
1University Hospitals Leicester NHS Trust, Leicester, UK (Realización del trabajo2); 2Henry Wellcome Laboratories for Integrative Neuroscience and Endocrinology; 3Department of Psychiatry, Psychotherapy & Psychosomatics, University of Zurich; 4Medical Statistics, Faculty of Health: Medicine, Dentistry and Human Sciences, University of Plymouth; 5Bristol Medical School, University of Bristol, BS1 3NY; 6University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust, Bristol BS2 8HW.   

Resumen
CONTEXTO. El eje hipofisario-suprarrenal ha sido considerado históricamente como un modelo representativo de los ritmos circadianos. Recientemente se ha desarrollado un sistema modelo de colección de muestras, portable, el cual permite evaluar los perfiles de cortisol libre usando un enfoque de micro diálisis, en individuos, sin alterar sus actividades diarias y en sus propios ambientes.
MÉTODOS: Se llevaron a cabo dos experimentos separados, en voluntarios sanos del sexo masculino llevando a cabo sus actividades rutinarias. En uno, se midieron cada 10 minutos, el cortisol libre y el cortisol total subcutáneos, durante 72 horas consecutivas, fraccionadas en períodos de 24 horas, y en el otro cada veinte minutos.
RESULTADOS: El ritmo circadiano característico fue evidente tanto en el cortisol sérico total como en el cortisol libre subcutáneo obtenidos simultáneamente, con los valores más bajos lográndose alrededor del comienzo del sueño y manteniéndose, y con picos apareciendo al despertarse en cada individuo. En todos los individuos viviendo en forma libre, el ritmo circadiano fue consistente durante las 72 horas, a pesar de llevar a cabo un amplio rango de actividades diferentes. Todos los participantes mostraron aumentos en el cortisol alrededor de la hora del almuerzo. Los valores más bajos de todos los períodos de 24 horas, se observaron durante las horas que siguieron luego de apagar la luz para iniciar el sueño.
CONCLUSIONES: Este es el primer estudio que muestra mediciones consecutivas de 24 horas del cortisol libre subcutáneo en individuos sanos. Los autores afirman que este es un estudio muy importante que abrirá el camino para futuros monitoreos del cortisol libre y del eje hipófiso-suprarrenal, durante la realización de actividades rutinarias muy diversas en la salud y en la enfermedad.

Párrafos extraídos de este artículo:
Una vez que el cortisol alcanza la circulación sanguínea, el 95% de la hormona se une rápidamente a la globulina ligadora de corticosteroides (CBG) o a la albúmina, que se unen al cortisol en una relación 1:1 o una relación molar de hasta 1:10, respectivamente. Solamente la pequeña fracción del cortisol libre (no unido) abandona la circulación sanguínea para unirse a los receptores intracelulares en los organismos “target”.
La bomba de infusión, con su catéter y jeringa especiales provista de una membrana de microdiálisis se optimizó para los pequeños volúmenes del dializado conteniendo el cortisol, que fue medido con un kit para cortisol en saliva (IBL, Hamburg, Germany).
La técnica del microdiálisis está bien establecida para la medición de moléculas en líquidos extra celulares, y ofrece tres ventajas: Primero, permite la medición del componente activo del cortisol que no está unido a proteínas; segundo es mínimamente invasiva para el individuo; y tercero facilita los estudios dinámicos ambulatorios; mientras que las muestras repetidas de sangre son idealmente realizadas en una institución clínica, por seguridad. Por esta razón, se conoce poco el funcionamiento dinámico de los sistemas hormonales. La técnica de diálisis en equilibrio, o los métodos de ultrafiltración, se ha usado en muestras de sangre, y la microdiálisis en el tejido adiposo, la dermis y el cerebro, pero los estudios no fueron dinámicos.
El término circadiano se aplica para una periodicidad de 24 horas y el término ultradiano para ritmos menores de 24 horas. Todos los mamíferos exhiben ritmos circadianos y ultradianos, por ejemplo, de la insulina (Buake et al. J Med Eng Technol. 2013).
El uso por parte de los autores de un sistema portable para la colección y determinación de cortisol libre en el tejido subcutáneo, en humanos (Bhake RC et al., Automated 24-hours sampling of subcutaneous tissue free cortisol in humans. J Med Eng Technol. 2013), le dio a los autores la oportunidad de establecer los perfiles prolongados del cortisol libre mientras realizan sus actividades rutinarias, en su ambiente natural. Este estudio inicial en sujetos normales debería abrir la puerta para poder de compararlo con estudios en condiciones de anormalidad.

PROTOCOLO DE ESTUDIO 1:
Determinación simultánea de los ritmos de cortisol plasmático total y cortisol libre subcutáneo. 
Los participantes permanecieron sentados en una silla o reclinados sobre una cama durante toda la duración del muestreo, aparte de los descansos, y sin interrumpir la microdialisis. El desayuno se sirvió a las 0700 (leche, cereales, banana/manzana), el almuerzo al medio día (sandwhich, jugo de naranja, banana/manzana) y comidas calientes a las 1800 horas. Las luces se apagaron entre las 23:00 y las 07:00. Los sujetos pudieron realizar actividades relacionadas con su trabajo en sus computadoras personales mientras estuviesen despiertos. Se insertó una cánula intravenosa para obtener muestras de sangre en la fosa cubital izquierda, y se insertó por vía subcutánea un catéter de microdiálisis en la zona anterior baja del abdomen. Se obtuvieron muestras de suero y de micro-dializados subcutáneos (SC) a intervalos de 10 minutos en el experimento 1. El período de muestreo fue a las 18:55 en el día 1 hasta las 19:05 en el día 2 (n=8). Debido a que el muestreo de sangre es episódico y el muestreo dializado continuo, la lectura de la muestra de éste último se leyó en el punto medio de la duración del muestreo.

PROTOCOLO DE ESTUDIO 2:
Perfiles de cortisol libre subcutáneo durante 3 períodos sucesivos de 24 horas en sujetos, en sus domicilios.  
Se insertó un catéter de microdiálisis en la zona anterior baja del abdomen. La frecuencia del muestreo fue cada 20 minutos y la duración 72 horas, pero no se obtuvieron muestras de sangre. Los sujetos vinieron al Hospital al comienzo de la preparación y luego a las 24 y a las 48 horas para reemplazar la batería del instrumento de recolección y el dializado perfundido, y a las 72 horas del comienzo del tiempo de estudio, cuando el aparato fue desconectado. Los participantes pudieron llevar a cabo sus actividades rutinarias que ellos mismos eligieron, incluyendo dormir, tiempos y composición de su alimentación durante los tres días incluyendo actividades relacionadas con deportes, correr y nadar. No interrumpieron sus rutinas diarias normales y tuvieron libertad para elegir la composición de su alimentación. Llevaron un diario de sus tiempos de sueño, reportaron voluntariamente actividades inusuales, tales como exámenes, consumo de alcohol, y actividades recreativas (póker, actividad sexual).

Comentarios                
Hay muchas razones por las que es valioso medir los ritmos del cortisol durante 24 horas en sujetos ambulatorios, no solamente para comprender la fisiología normal, sino también para diagnosticar patologías y mejorar los tratamientos. En términos de fisiología normal es necesario comprender los cambios asociados con el envejecimiento, aspectos del jet-lag, y la sincronización de cambios en los usos horarios, así como comprender mejor lo que es óptimo para los pacientes. Además, el uso de la microdiálisis permite medir el cortisol libre (“activo”) en un compartimento en el cual tiene buen acceso a sus receptores, de manera que tenemos una visión más clara de la regulación local del proceso de respuesta a los glucocorticoides.
La característica episódica de la secreción, reflejada en el cortisol sérico fue confirmada, y también observada en el cortisol libre subcutáneo. El impacto de las rutinas diarias variables sobre los perfiles día a día no se conocía, por lo tanto, el segundo estudio no impuso, en forma deliberada, ninguna restricción a la estructura de actividades de los participantes.
En términos de la patología, hay múltiples oportunidades para usar el monitoreo de 24 horas para mejorar el diagnóstico de diversos tratamientos. Dentro de la endocrinología, las indicaciones obvias incluirían el diagnóstico del síndrome de Cushing midiendo el cortisol a distintos tiempos durante 24 horas, o simplemente una serie de mediciones nocturnas. En efecto, el estudio podría clarificar si se ha perdido la ritmicidad circadiana en la enfermedad de Cushing. En el caso del tratamiento de reemplazo con cortisol, se podría tener una visión mucho más clara de lo que sucede a nivel tisular en respuesta a diferentes regímenes de reemplazo. Otras indicaciones de reemplazo incluirían la investigación de incidentalomas, y la hiperplasia suprarrenal congénita. Además, de los tratamiento endócrinos, esta técnica podría servir para otras indicaciones como alteraciones del eje HPA que se asocian a la depresión, alteraciones del sueño, y recuperación de la función del eje HPA luego de un tratamiento corticoideo supresor del eje. También sería posible aprender más sobre la desviación fisiológica del ritmo normal, habitualmente temporaria, que se observa en individuos en recuperación luego de ser sometidos a cirugías mayores, incluyendo cirugía cardíaca y enfermedades del sistema cardiovascular.
El estudio de los niveles de cortisol libre durante 3 días consecutivos solo fue posible por la utilización del nuevo sistema automático de recolección de muestras, suficientemente robusto como para permitir la colección en forma ambulatoria en individuos que están en libertad para llevar a cabo sus actividades diarias, sin ninguna restricción. Igualmente importante, este muestreo “desapercibido” puede llevarse a cabo durante el sueño. Esto tiene la doble ventaja prolongar las mediciones dinámicas, y la de evitar el uso de áreas institucionales de Investigación Clínica que son medio-ambientes no naturales, y que no solo afectan el nivel de estrés y la respuesta de las hormonas glucocorticoideas, tanto en roedores como en humanos, sino que también pueden alterar las características normales en el sueño.
Además, hay implicaciones significativas relacionadas con los recursos, tanto en términos de disponibilidad de espacios, como de costo resultante del uso de las instalaciones especializadas. El segundo estudio, se planificó en forma deliberada, minimizando las actividades hospitalarias de los participantes, y evitando las actividades deportivas durante las 72 horas del período de muestreo. No consumieron alcohol ni otros ingredientes dietéticos y se les recomendó llevar una vida tan “normal” como fuese posible. Se les solicitó que evitaran y eventualmente reportaran actividades eventualmente estresantes, como por ejemplo dar exámenes, participar en la organización de reuniones anuales de estudiantes, reuniones con tutores para discutir dificultades en los exámenes, así como actividades propias del descanso, jugar al póker, mirar televisión/films, y la actividad sexual. Sin embargo, a pesar de las actividades diferentes reportadas, se observó una consistencia remarcable en el perfil de cada individuo en sus niveles de cortisol, con valores más bajos al comienzo del período nocturno y las primeras horas del sueño, y con incrementos de los picos en las últimas horas del sueño, al despertarse, y durante las actividades matutinas hasta el medio-día, para volver a descender durante la tarde.
Finalmente, un importante factor potencial en la regulación del cortisol libre tisular es el sistema enzimático 11β-HSD. En el tejido adiposo in vivo, el 11β-HSD1 puede generar cortisol a partir de la cortisona (inactiva), mientras que en las glándulas salivares, 11BHSD2 aumenta la proporción de cortisona a partir del cortisol. Esta última enzima ha sido encontrada en la epidermis, e inducida en las heridas, pero su rol en modular los niveles del cortisol activo en la piel, se desconoce.

372
Farmacologia, Fisiología, y Mecanismos de la acción de las Hormonas Incretinas. Cell Metab. 2013 Jun 4;17(6):819-37. Campbell JE1, Drucker DJ.
1Department of Medicine, Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, Canada.
Abreviaturas: glucagon like peptide-1 (GLP-1), [en español, péptido glucagón-simil (PGS)], Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), [en español, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (PIDG)].                  .

Resumen
Los péptidos incretina, principalmente GLP-1 y GIP, regulan la secreción de las hormonas de los islotes, las concentraciones de glucosa, el metabolismo lípido, la motilidad intestinal, el apetito y el peso corporal, y la función inmune, aportando una base científica para la utilización de las terapias que utilizan las incretinas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. La activación de los receptores de GLP-1 y GIP también lleva a efectos en múltiples tejidos, a través de acciones directas sobre tejidos que expresan los receptores de incretinas, y mecanismos indirectos a través de caminos neuronales y endocrinos. En esta contribución, se contrastan la farmacología y la fisiología de las hormonas incretinas, y se revisan avances recientes en mecanismos que acoplan la señalización de los receptores de incretinas con acciones metabólicas pleotrópicas en estudios preclínicos. Se discute si los mecanismos identificados en estudios preclínicos tienen relevancia de traducción potencial para el tratamiento de enfermedades humanas, y se hace énfasis en las controversias e incertidumbres en la biología de las incretinas que deberán ser solucionadas en estudios futuros.

Párrafos extraídos de este artículo:
El GIP es un péptido de 42 aminoácidos sintetizado y segregado por las células entero-endocrinas K localizadas primariamente en el duodeno y yeyuno proximal, y también se ha descripto en el SNC (sistema nervioso central). Así mismo, su mRNA (RNA mensajero) y su proteína han sido localizados en los islotes humanos.
El potencial terapéutico de la manipulación de la señalización de receptor de GIP (GIPR) en el tratamiento de la diabetes o de la obesidad continua siendo incierto. Los agonistas del receptor de GIP) exhiben potentes propiedades insulino-trópicas en estudios pre-clínicos, y estudios del genoma humano indican que SNPs del gen Gipr que inducen pérdida de función, se asocian a intolerancia a la glucosa. Sin embargo, la inhibición genética o farmacológica del GIPR en estudios preclínicos atenúa la obesidad inducida por dieta y los mismos SNPs del Gipr se asocian a reducción del IMC [Indice de Masa Corporal] y de la circunferencia de la cintura en estudios genéticos humanos.
Se requieren estudios futuros sobre los siguiente temas: (1) mecanismo(s) que regulan la señalización de GIPR en el islote diabético, (2) la importancia relativa de la señalización de GIPR en la célula-b versus el tejido adiposo para la adipogénesis, Los mecanismos y tejidos importantes para el control del peso corporal dependiente de GIPR (célula-b versus tejido adiposo versus CNS) también requieren mayor clarificación; así como la complejidad del splicing del mRNA Gipr y la expresión de las isoformas GIPR en diferentes tejidos (Ahlqvist et al., 2013).
Avances futuros en el conocimiento de la biología de las incretinas, y el desarrollo de co-agonistas empleando dos o más epitopes relacionados con las incretinas dentro de una misma molécula (Day et al., 2009; Pocai et al., 2009) podrían expandir el dominio de terapias relacionadas con las incretinas a nuevas arias, y tener importantes implicancias para un uso eficiente de agentes relacionados con la enfermedad humana.

373
La Bilis Modula la Secreción de Incretinas y de Insulina: Un Estudio de la Colestasis Extrahepática en Humanos. J Clin Endocrinol Metab 104: 2685–2694, 2019. Mezza T1,2, Moffa S1,2, Ferraro PM3,4, Quero G5,6, Capece U1,2, Carfı A 1,2, Chiara MA, Cefalo CMA1,2, Cinti F1,2, Sorice GP1,2, Impronta F1,2 , Mari A7, Pontecorvi A1,2, Alfieri S5,6 , Holst JJ8, and Giaccari A1,2.
1U.O.C., Endocrinologia e Diabetologia, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Rome, Italy, 2Istituto Patologia Speciale Medica, Universita` Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy; 3U.O.C., Nefrologia, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy; 4Istituto di Medicina Interna e Geriatria, Universita` Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy; 5U.O.C., Chirurgia Digestiva, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy; 6U.O.C., Istituto di Semeiotica Chirurgica, Universita` Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy; 7U.O.C., Institute of Neuroscience, National Research Council, Padua, Italy; and 8 NNF Center for Basic Metabolic Research and Department of Biomedical Sciences, University of Copenhagen, 2200 Copenhagen, Denmark.

Resumen
OBJETIVO: Estudiar los cambios en el flujo de la bilis luego de la cirugía bariátrica, potencialmente beneficiosios para modular la secreción de insulina pancreática y de incretina intestinal, y cuál sería su mecanismo, el cual aún no está claro. Los autores proponen un método alternativo para investigar la relación entre las alteraciones en el flujo biliar fisiológico y la secreción de incretina e insulina, mediante el estudio de los cambios en la función intestino-páncreas y la colestasis extra-hepática, en sujetos no diabéticos. MÉTODOS: Con este propósito, se llevó a cabo en 58 pacientes no-diabéticos con diagnóstico reciente de tumor peri-ampollar un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), y en un subgrupo de 16 pacientes, además, un test de comida-mixta con clamp hiperinsulinémico-euglucémico de 4 horas. RESULTADOS: El análisis de toda la cohorte reveló una fuerte correlación inversa de entre los niveles totales de bilirrubina y el index insulino-génico. Cuando los sujetos fueron divididos en base a sus niveles de bilirrubina, usados como marcador de flujo biliar alterado, los sujetos con niveles de bilirrubina altos mostraron un control de glucosa inferior y una disminución de la secreción de insulina durante el TTOG. El flujo de bilis alterado aumentó en forma marcada la secreción de glucagón y GLP-1 (glucagón-like peptide-1) en ayunas y post-ingesta, permaneciendo ambos elevados en el tiempo. Inversamente, los niveles de GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) fueron comparables a los del estado de ayuno, mientras que el aumento post-ingesta fue significativamente inhibido con los altos niveles de bilirrubina. Se observó una fuerte correlación entre la bilirrubina total y los niveles de glucagón e GLP-1. CONCLUSIONES: Estos hallazgos sugieren que, la colestasis extrahepática aguda, determina una fuerte inhibición de función secretora entero-endócrina. El flujo biliar alterado podría determinar un efecto deletéreo de la función de la célula-b, quizás mediada por una inhibición de función hormonal de la incretina.

Párrafos extraídos de este artículo:
La evidencia clínica reciente ha confirmado que la cirugía bariátrica lleva a la remisión de la T2D independientemente del descenso de peso y que cambios inherentes en el flujo biliar llevan a un aumento de los ácidos biliares, el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), y las incretinas. Para investigar la relación entre el flujo biliar aumentado y el metabolismo de la glucosa, así como la secreción de insulina, glucagon, e incretinas, los autores examinaron los efectos de la colestasis aguda en una cohorte de sujetos con obstrucción extra-pancreática secundaria a tumores peri-ampollares. En el presente estudio reclutaron 58 pacientes europeos (35 femeninos, 23 masculinos; edad media 57 años), quienes eran candidatos a pancreato-duodenectomia en las Digestive Surgery Unit, Endocrine y en la Metabolic Diseases unit (Agostino Gemelli University Hospital, Rome, Italy). Para caracterizar la relación entre la colestasis y los cambios en el metabolismo de la glucosa y la secreción de hormonas de los islotes e incretina, dividieron los sujetos de acuerdo a sus niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y g-glutamil transferasa; asi como los resultados de tests de función hepática. Los sujetos con colestasis se estudiaron 2-4 días después de aparecida la ictericia, aquellos con niveles de bilirrubina total > 2,4 mg/dL fueron clasificados como “colestásicos” o “bilirrubina alta”, mientras que aquellos con valores < 2,4 mg/dL fueron clasificados como “no-colestásicos o “bilirrubina normal”. Se observó que la colestasis aguda extra-pancreática determina un impedimento sustancial en la función secretora, entero-endocrina del intestino-páncreas. El resultado clave fue que una alteración del flujo de la bilis correlacionó fuerte e inversamente con el índice insulinogénico, sugiriendo la existencia de un efecto directo de la inhibición del flujo biliar sobre la función de las células beta, quizás mediado por una inhibición de la función hormonal de las incretinas. Es decir observaron una mayor capacidad de reducción de la secreción de insulina y un aumento concomitante de la secreción de glucagón en sujetos con disminución del flujo biliar. Esto sugiere la existencia de un disbalance en la maquinaria de secreción de insulina debida al aumento de los niveles del flujo biliar, tanto en el estado de ayuno como en respuesta a una ingesta. También sugiere que el disbalance en la secreción de insulina podría ser secundario al aumento de los niveles de bilirrubina que modifica la función de la célula alfa pancreática.
Sin embargo, esto también podría suceder como un efecto secundario a una disfunción del hígado que determine aminoacidemia y aumento de la secreción de glucagón. Más aún, en condiciones de alteración del flujo de bilis con concomitante reducción en la sensibilidad de la célula beta a la glucosa (SCbG), imputable a incapacidad de la célula beta para producir insulina y aumentar la producción de amida de GLP-1 desde el páncreas. Este es el mayor factor que afecta a la síntesis de aminoácidos generando hiper-aminoacidemia, la que a su vez aumenta la secreción de glucagón. En efecto, en línea con el interesante nuevo concepto del eje hígado-célula alfa, se observó un aumento de la secreción de glucagón en condiciones de función hepática alterada y resistencia hepática a la insulina, como lo apoya la hiperglucemia de ayuno. Más aún, el empeoramiento del control de la glucosa y la disminución de los niveles de insulina podrían también influenciar la secreción de glucagón, Además, el pobre control de la glucosa y el comparable clearance de insulina, en condiciones de flujo biliar alterado, junto con una reducción concomitante en la SCbG, podría ser imputable principalmente a una capacidad exhausta de la célula beta de producir insulina para cada nivel de glucosa. No obstante, no puede ser excluido que el aumento de la secreción de GLP-1 detectado podría ser parcialmente debido a un aumento en la producción de la forma inactiva de la amida de GLP-1, que podría derivar del páncreas- y que podría estar aumentada por la hiper-aminoacidemia.
En resumen: La hiperbilirrubinemia induce una disfunción de la célula-b en humanos no-diabéticos, lo que podría ser debido a una inhibición de la sensibilidad del glucagón y del GLP-1, con la concomitante reducción de la producción del GLP-1 en respuesta a las comidas. Esto indica que la hiperbilirrubinemia induce un efecto deletéreo sobre la función de la célula-b, que determina la pérdida de la respuesta al estímulo de las incretinas, a pesar del intento de adaptación por aumento de los niveles de glucagón y GLP-1.

374
Polimorfismos Genéticos Asociados a Talla Baja Idiopática y la Respuesta al Primer Año de Tratamiento con rhGH. Horm Res Paediatr. 2019;91(3):164-174. Quigley CA1, Li YG2, Brown MR3, Pillai SG2, Banerjee P4, Scott RS5, Blum WF6, Parks JS3.
1Endocrinology, Sydney Children’s Hospital, Sydney, New South Wales, Australia, 2Lilly Research Laboratories, Indianapolis, Indiana, USA. 3Pediatric Endocrinology, Emory University, Atlanta, Georgia, USA. 4Regeneron, Tarrytown, New Jersey, USA.5Perinatal Nursing, New Palestine, Indiana, USA. 6University of Giessen, Giessen, Germany.

Resumen
CONTEXTO: El término talla baja idiopática (ISS: idiopathic short stature) describe una talla baja, probablemente poligénica y desconocida. Este estudio buscó identificar polimorfismos genéticos asociados al fenotipo ISS con buena respuesta a la suplementación con hormona de crecimiento (rhGH). MÉTODOS: Usando un análisis caso/control, se comparó la prevalencia de alelos tipo “altos” versus alelos tipo “bajos”, asociados a 52 sitios polimórficos (17 en genes candidatos relacionados con la talla adulta elevada, y 35 identificados en estudios amplios de asociación al genoma [GWAS], previos) en 94 niños ISS seguidos en el “Estudio Internacional, Genética y Neuro-Endocrinología de la Talla Baja”, versus 143 controles con talla normal del “Estudio Longitudinal Fels”, (Wright State University, School of Medicine, Dayton, Ohio, USA). RESULTADOS: Se asociaron nominalmente cuatro variantes a la ISS, usando el modelo fenotípico, confirmado por un enfoque de inferencia simultáneo: Comparados con niños controles, los niños ISS tuvieron menor frecuencia de alelos “altos” (odds ratio, Intervalo de Confianza 95%), asociados a respuesta a la GH (GHR), relación 0.52 [0.29-0.96]; rs2234693/ESR1 (0.50, 0.25-0.98); rs967417/BMP2 (0.39, 0.17-0.93), y rs4743034/ZNF462 (0.40, 0.18-0.89). Los niños con ISS también tuvieron menor frecuencia del alelo “ALTOS” en el promotor polimorfo IGFB3-202 (rs2855744; 0.40, 0.20-0.80) del enfoque de inferencia simultáneo. En cuanto a alelos “Bajos”, se observó asociación con el rs11205277, localizado cerca de 4 genes conocidos: MTMR11, SV2A, HIST2H2AA3, y SF3B4; el último de ellos, que asocia mutaciones heterocigotas en la disostosis acrofacial de Nager, parece ser el gen más relevante. CONCLUSIONES: En niños con ISS, los autores identificaron asociaciones con algunos alelos “Bajos” (es decir relacionados con la talla baja), Además, una variante polimórfica localizada cerca del gen SF3B4 se asoció con respuesta al tratamiento con GH. Estos hallazgos, en este pequeño estudio, justifica mayores investigaciones.

Párrafos extraídos de este artículo

Varios estudios han demostrado que mutaciones “missence” en varios genes involucrados en el crecimiento linear, desde el hipotálamo hasta la epífisis. Estos hallazgos reflejan que la estatura es un rasgo genético poligénico, con un factor hereditario del 60-90% para la talla adulta, dependiendo de la población analizada. Confirmando este concepto, varios estudios de asociación amplia al genoma (genome wide associations, GWA) han identificado cientos loci genéticos que contribuyen a la variabilidad de la estatura humana dentro del rango normal. Muchos niños con Talla Baja Idiopática (TBI; siglas en inglés: ISS, idiopathic short stature,) son tratados con GH suplementaria bajo indicaciones aprobadas en muchos países.
Como en todas las causas de talla baja no deficiente en GH, la respuesta al tratamiento es variable, con una ganancia aproximada de 5 cm en el primer año, dependiendo de factores como edad al iniciar el tratamiento y dosis de GH. Debido a que hasta ahora no existen marcadores confiables de respuesta para fundamentar la decisión de iniciar el tratamiento, un primer objetivo en esta población de TBI es comparar con la población general control, y un segundo objetivo del tratamiento es determinar si existen polimorfismos en alguno de estos genes asociados a la respuesta durante el primer año de tratamiento con rhGH. El Sub-Estudio Talla Baja Idiopática funcionó entre 2004 y 2010 como un protocolo específico agregado para USA. Los sujetos con TBI se diagnosticaron y trataron a discreción de los investigadores locales. Los niños enrolados en este sub-estudio “GeNeSIS ISS” fueron invitados a proveer voluntariamente una muestra de ADN durante la extracción de sangre para sus estudios de laboratorio rutinarios, con el fin de efectuar un análisis exploratorio de polifomorfismos genéticos asociados a la TBI.

Análisis de Poblaciones de Pacientes:  
Se definieron tres poblaciones de pacientes en forma prospectiva para estos análisis. La Población Clínica incluyó 747 niños caucásicos nacidos en USA no-hispánicos, con diagnóstico de TBI hecho por un médico. La Población Caso-Control incluyó a un sub-grupo de 94 niños de la Población Clínica que cumplieron con los criterios de inclusión para el análisis de polimorfismos, que fueron: talla pretratamiento más de 2,0 desvíos estándar (SD) por debajo de la media para edad y sexo de la población de referencia, vírgenes de tratamiento con rhGH al entrar al estudio, que hubieran recibido tratamiento con rhGH durante su participación en el estudio, y con resultados de laboratorio de ADN que pasaron los criterios de control de calidad. La Población de Respuesta al Tratamiento incluyó 86 pacientes de la Población Caso-Control, en quienes se disponía de mediciones de talla tanto en el momento basal, como luego de aproximadamente 1 año de tratamiento con rhGH.
Los 747 pacientes de la Población Clínica tenían una edad media de 11,6 ± 3,1 años, edad ósea moderadamente atrasada de 10,4 ± 3,2 años, talla media de -2,4 ± 0,7 SDS, BMI -0,7 ± 1,4 SDS, y un promedio de talla parental levemente retrasado (-0,4 ± 0,7 SDS). El SDS IGF-1 basal medio fue bajo, a –2.3 ± 1.8 (n = 230) y la dosis inicial de rhGH fue 0.3 ± 0.1 mg/kg/semana. Los datos basales de la Población Caso-Control (n = 94) y de la Población de Respuesta al Tratamiento (n = 86) fueron similares a los de la Población Clínica.

Selección de Loci genéticos para los análisis:
Se eligieron 22 loci genéticos sobre la base de datos publicados, indicando involucramiento del locus en una vía relacionada con el crecimiento o la maduración sexual, como potencial candidatos para tener un efecto funcional directo sobre la expresión del gen (e.j. localización en un exón, o sitio de splicing del mRNA, o en una región promotora) y/o publicaciones previas de asociación con la talla. Los blancos iniciales de investigación incluyeron genes que codifican para proteínas de factores del sistema GH-IGF-insulina involucrados en la producción y respuesta a esteroides sexuales, y para factores involucrados en el metabolismo óseo. Las 52 variantes que cumplieron con los criterios de calidad (n = 17 loci candidatos; n = 35 loci del estudio GWAS (Minagawa M et al, J Clin Endocrinol Metab. 87:1791, 2002) para ser incluidos en el análisis, se agruparon en dos niveles para permitir un análisis estadístico de 2 pasos, en un esfuerzo para mitigar la multiplicidad de variables. La asignación de cada variante individual a uno u otro nivel se basó en evidencia estadística publicada, el nivel de replicación y la posible relevancia del fenotipo de TBI. Se asignó el nivel 1 a aquellas variantes con las evidencias más fuertes, previamente asignadas, y que tuvieren el rol más plausible en la biología de la enfermedad (nivel 1, n = 12 [4 loci de gen candidatos y 8 loci del estudio GWAS]; y nivel 2 al resto de las variantes, n = 40 [13 loci de gen candidato y 27 loci del estudio GWAS].

Asociación entre loci y respuesta al tratamiento con rhGH:
Los autores evaluaron las asociaciones entre las 52 variantes genéticas y la respuesta al tratamiento con rhGH en todos los pacientes evaluables. La asociación entre la variante genética y la ISS se determinó con un análisis caso-control buscando diferencias significativas en la prevalencia de alelos predefinidos como asociados a talla alta, llamados “alelos altos” versus no asociados a talla alta, “alelos no altos” comparando con controles. Los autores encontraron una asociación significativa entre la variante rs11205277 nivel 2 y un aumento del SDS de talla post primer año de tratamiento con rhGH, usando tres modelos estadísticos: modelo fenotípico [false discovery rate (FDR)] p = 0.04], enfoque de inferencia de confianza (FDR p = 0.02), y modelo aditivo (FDR p = 0.01).
En el grupo de 75 niños con datos de aumento de respuesta al tratamiento y relación con este locus analizable, el aumento en el primer año de tratamiento fue 0.62 ± 0.05 SDS (media [cuadrados mínimos ± standard error]) en los niños con genotipo AA (n = 29; “bajos”/alelo mayor), versus 0,31 ± 0.07 para aquellos con genotipo GG (n = 15; “altos”/alelo menor frecuencia; frecuencia del alelo menor = 0,41), y 0,52 alelo de menor frecuencia = 0.41) ± 0.05  (n = 31) para aquellos con genotipo AG (n = 29; “bajos”/alelo mayor), versus 0.31 ± 0.07 para aquellos con genotipo GG (n = 15; “altos”/alelo menor frequencia = 0.41)
En conclusión, la TBI es una variación del crecimiento de etiología desconocida pero probablemente poligénica, representando más bien un fenotipo y no un diagnóstico de enfermedad. El estudio encontró una prevalencia más baja de alelos “altos” en niños con TBI buscando en 4 loci de genes asociados con la talla baja. También encontraron una asociación entre la magnitud de la respuesta a la rhGH durante el primer año de tratamiento y un locus identificado en un estudio previo de asociación amplia al genoma (GWAS).

 
375
Los marcadores Oseos Esclerostina, Osteoprotegerina, y Fosfatasa Alcalina Específica de Hueso (B-ALP) Están Relacionados con la Resistencia a la Insulina en Niños y Adolescentes, Independientemente de su Asociación con el Crecimiento y la Obesidad. Horm Res in Paediatr. 2019;91:1–8. Juraj Stanika–c, Jürgen Kratzschd, Kathrin Landgrafa,e, Mandy Vogelf, Joachim Thieryd, Wieland Kiessa,f, Antje Körnera,e, f ,
aCenter for Pediatric Research Leipzig, Hospital for Children & Adolescents, University of Leipzig, Leipzig, Germany; bDepartment of Pediatrics, Medical Faculty at the Comenius University, Bratislava, Slovakia; cDIABGENE Laboratory, Institute of Experimental Endocrinology, Biomedical Research Center, Slovak Academy of Sciences, Bratislava,Slovakia; dInstitute of Laboratory Medicine, Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, University of Leipzig,Leipzig, Germany; eIntegrated Research and Treatment Center (IFB) Adiposity Diseases, University of Leipzig,Leipzig, Germany; f LIFE Leipzig Research Center for Civilization Diseases, University of Leipzig, Leipzig.

Resumen
CONTEXTO: La esclerostina, la osteoprotegerina, y la fosfatasa alcalina específica de hueso (B-ALP), que están primariamente relacionadas al metabolismo óseo, han sido ligadas a la resistencia a la insulina en los adultos. Los autores de esta publicación tuvieron como objetivo evaluar la asociación de estos marcadores con el crecimiento, la obesidad, y los parámetros de la resistencia a la insulina en niños y adolescentes delgados y obesos. MÉTODOS: Se midieron la esclerostina, la osteoprogeterina y la B-ALP, en ayunas y en muestras de suero de tests de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) de 1325 niños y adolescentes, en perfiles de 24 horas y después del ejercicio y la exposición a la glucosa en adultos jóvenes. RESULTADOS: Además de la correlación positiva con el escores de SDS de talla, la esclerostina (r = 0.035, p < 0.001) and B-ALP (r = 0.06, p = 0.028) aumentaron, mientras que la osteoprogesterina (r = –0.098, p < 0.001) disminuyó con el BMI SDS. CONCLUSIONES: A parte de su asociación con el crecimiento, los niveles de esclerostina y osteoprotegerina están alterados en la obesidad infantil. En particular, B-ALP se relaciona con los índices de resistencia a la insulina. Estos hallazgos confirman las asociaciones entre el hueso, crecimiento, y resistencia a la insulina.

Párrafos extraídos de este artículo
Teniendo en cuenta que la obesidad infantil se acompaña frecuentemente con aceleración del crecimiento, y que el hueso y el tejido adiposo derivan embriológicamente de células precursoras comunes, mecanismos similares podrían tener lugar en el desarrollo del hueso de los obesos. Recientemente, se ha demostrado que citoquinas producidas por el hueso (osteopontina y osteocalcina) participarían del metabolismo energético, la resistencia a la insulina y del crecimiento. La esclerostina es una citoquina circulante producida por el hígado, los huesos, los riñones, y el cartílago, y el principal tejido blanco de la esclerostina es el hueso, en donde inhibe la función osteoblástica. Las concentraciones séricas de esclerostina no son influenciadas por la edad en niños y adolescentes. Los principales efectos de la esclerostina son mediados por la inhibición la vía de señalización del Wnt (Wingless-type mouse mammary tumor virus integration side). Esta vía interacciona con la secreción y actividad de la insulina, y ha sido implicada en varias enfermedades no esqueléticas como la diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad coronaria temprana, y cáncer. Recientemente, se ha demostrado una correlación positiva con el HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance), y una asociación negativa con la glucosa corporal total mediada por insulina de sujetos pre-diabéticos, indicando una vinculación con la resistencia a la insulina. Sin embargo, el rol de la esclerostina en la aparición temprana de la resistencia a la insulina, particularmente en niños, es desconocido hasta el momento.
La osteoprogeterina es una glicoproteína circulante (codificada por el gen TNFRSF11B) y pertenece a la superfamilia del receptor de TNF. Es producida por los osteoblastos y funciona como un regulador negativo de la resorción de hueso por la inhibición de desarrollo de los osteoclastos. En varios estudios se ha encontrado que la osteoprotegerina aumenta el contenido graso del hígado, y sus niveles son más altos en los adultos con diabetes o pre-diabetes que en los sujetos con tolerancia normal a la glucosa. Otro estudio encontró que los niveles de osteoprotegerin aumentan en forma paralela a al aumento de la resistencia a la insulina durante la pubertad. Finalmente, B-ALP (bone-specific alkaline phosphatase) es una enzima involucrada en la mineralización ósea. Es producida por los osteoblastos via splicing alternativo del gen ALPL (alkaline phosphatase, biomineralization associated). Las concentraciones de B-ALP están significativamente influenciadas por la edad en niños y adolescentes. Concentraciones más de la forma total y de la isoforma intestinal de ALP se han vinculado con la obesidad, pero no hay datos disponibles en los niños.
Debido a que varias osteoquinas se han asociado a la resistencia a la insulina y al metabolismo óseo, los autores plantean la hipótesis de que esclerostina, osteoprotegerina, niveles de B-ALP no solamente están asociados al crecimiento linear en niños, sino también al desarrollo de resistencia a la insulina en niños obesos.
El estudio muestra que los niveles de los marcadores esclerostina, osteoprotegerina y B-ALP en niños y adolescentes se relacionan no solamente con el crecimiento y parámetros de resistencia a la insulina sino también con el SDS del índice de masa corporal (BMI). Además, el clásico marcador óseo B-ALP se relacionó con niveles de ayuno, glucosa, insulina y resistencia a la insulina. Sorpresivamente, las asociaciones más fuertes fueron con el clásico marcador óseo B-ALP, lo que sugiere que esta relación debe ser profundizada en estudios adicionales.

376
Manifestaciones Pediátricas, y en Adultos Jóvenes de la Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN), Tipo 1, Clin Endocrinol, Jul. 2019.  doi: 10.1111/cen.14067. Department of Paediatrics, Royal Hobart Hospital, Department of Diabetes and Endocrinology, Royal Hobart Hospital, School of Medicine, University of Tasmania, Australia. Herath M1, Parameswaran V1,2, Thompson M1,2, Williams M2,3, Burgess J1,2.
1Department of Diabetes and Endocrinology, Royal Hobart Hospital. 2School of Medicine, University of Tasmania. 3Department of Paediatrics, Royal Hobart Hospital. Tasmania, Australia.    Traducido de:  DR MADHUNI HERATH, DR MICHAEL JOHN WILLIAM THOMPSON. – Australia, Japan, SE Asia

Resumen
CONTEXTO: La Neoplasia Endocrina Multiple-1 es una enfermedad autosómica dominante que se presenta como hiperplasia o neoplasia de la paratiroides, hipófisis, y tejidos entero-pancreáticos. Más del 90% de portadores del gen han desarrollado la enfermedad al llegar a los 30 años de edad, potencialmente con comienzo de una enfermedad asintomática durante la niñez y adolescencia, OBJETIVO: Describir las manifestaciones pediátricas y de la adultez joven del MEN 1. DISEÑO: Estudio retrospectivo y descriptivo de 180 pacientes con el genotipo MEN1 común. Las manifestaciones pediátricas y de la adultez temprana (edad

Párrafos extraídos de este artículo
La Neoplasia Endocrina Múltiple, Tipo 1 (MEN 1) confiere una predisposición autosómica dominante a padecer neoplasias benignas y malignas de las glándulas, paratiroides, entero-pancreáticas, hipofisarias, y suprarrenales. El fenotipo MEN 1 es el resultado de mutaciones germinales inactivantes de un gen supresor de tumores localizado en el cromosoma 11. Además del típico fenotipo endócrino, se han descrito una serie de manifestaciones no-endocrinas, incluyendo tumores de músculo liso, y neoplasmas cutáneos y subcutáneos. A la fecha, se han identificado más de 400 mutaciones del MEN1 sin una abierta correlación genotipo-fenotipo. Evidencias clínicamente evidentes de enfermedad son poco comunes antes de la adolescencia, por lo que se recomienda actualmente llevar a cabo estudios de pesquisa de mutaciones a partir de los 10 años de edad. Algunos han sugerido iniciar a una edad tan joven como 5 años. Sin embargo la evidencia apoyando esta conducta es limitada, menos de 15%, con la presencia de una hiperparatiroidismo primario asintomático en la mayoría de los casos y solo infrecuentemente tumores hipofisarios o entero-pancreáticos. El síndrome maligno de Zollinger-Ellison es muy raro antes de las dos primeras décadas de la vida, sugiriendo que la mayoría de los esfuerzos de pesquisa de pacientes pediátricos debería enfocarse en la identificación de hiperparatiroidismo primario, prolactinoma, y menos comúnmente tumores pancreáticos o neuroendocrinos, tales como insulinoma.
Las guías para la intervención terapéutica en pacientes pediátricos con hiperparatiroidismo primario leve o asintomático (PHPT) o tumores no funcionantes están también basada en una serie limitada de casos reportados. Consecuentemente, no está claro si se debe hacer tratamiento antes de completarse la maduración esquelética. Para la pequeña proporción de pacientes con síndrome de Cushing o insulinoma, la intervención debe realizarse en la mayoría de los casos por el alto riesgo de complicaciones si se dejan sin tratamiento.

377
Journal of the Endocrine Society July 2019, Vol. 3, 1383–1389. Resistencia a GHRH pero no a PTH en un adolescente de 15 años de edad con Pseudohipoparatiroidismo Tipo 1A. Martin Munteanu1, Cordula Kiewert1, Nora Matar1,2, Berthold P. Hauffa1, Nicole Unger3, Olaf Hiort4, Susanne Thiele4, Karin Buiting5, Nuria C. Bramswig2,5, and Corinna Grasemann1,2
1Pediatric Endocrinology and Diabetology, Children’s Hospital, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Germany; 2Center for Rare Diseases Essen, EZSE, University Hospital Essen, Germany; 3Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen,  Germany; 4Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes, Department of Pediatrics, University of Lubeck, Germany; and 5Institute for Human Genetics, University of Duisburg-Essen, Germany.

Resumen
El pseudohipoparatiroidismo 1A (PHP1A) es un cuadro clínico que consiste en presentar signos clínicos de osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) y múltiples y variables resistencias hormonales. La elevación de los niveles de PTH es la característica bioquímica de la enfermedad. La talla baja del PHP1A podría ser causada por una forma de diferenciación acelerada de los condrocitos que lleve al cierre prematuro del cartílago de crecimiento, posiblemente en combinación con deficiencia de GH en algunos pacientes. El tratamiento de la talla baja con rhGH en pacientes pediátricos podría mejorar la talla final si se comienza durante la niñez.
Este niño de 10 11/12 años de edad con signos clínicos de AHO se presentó para evaluación de su talla baja. Clínicamente, su madre también estaba afectada de AHO. Una mutación heterocigota ya descripta, c.505G.A (p.E169K), en el exón 6 del gen GNAS confirmó el diagnóstico de PHP1A en el paciente. Sin embargo, la evaluación hormonal no mostró alteraciones excepto un nivel bajo de IGF-1 en el suero (SDS -2,67). En el seguimiento, se sospechó una deficiencia de GH secundaria a resistencia a la GHRH y se confirmó en los tests de estimulación con arginina y clonidina. El tratamiento con rhGH (0.035 mg/kg) por 2 años resultó en un crecimiento compensatorio (height SDS -1.52). A la edad de 15 años los niveles de PTH y la edad ósea permanecían en el rango normal. En pacientes con PHP1A la talla baja es causada por una deficiencia de Gs-α en el cartílago de crecimiento. Sin embargo, también puede contribuir una resistencia al GHRH con la deficiencia de GH resultante. El tratamiento con rhGH aumenta el crecimiento en estos pacientes. Se recomienda un estudio diagnóstico de la deficiencia de GH que puede contribuir a la talla baja, aún en ausencia de otras resistencias hormonales.

Párrafos extraídos de esta publicación.
El gen GNSA (20q13.32) es un locus genético “imprinted” (improntado) y complejo que codifica al menos cinco productos genéticos a partir de “splicing” alternativos y activación de promotores. Uno de los productos génicos conocidos es el Gs-α, la subunidad α de la proteína G estimuladora, crucial para la señalización a través de la mediación de la producción de cAMP luego de la unión de varias hormonas a sus receptores, incluyendo CRH, ACTH, GHRH, LH/CG, FSH, TSH, y PTH. La pérdida de función del Gs-α, o de genes que codifican para proteínas corriente debajo de la cascada de señalización podrían causar una variedad de signos y síntomas, dependiendo del origen paternal, y del tipo (genómico o epigenético), y localización de la variante. La resistencia hormonal con valores elevados de PTH, hyperfosfatemia e hipocalcemia se manifiesta solamente con mutaciones localizadas en el alelo materno.
Debido a la falta de transcripción/traducción del Gs-α derivado del alelo GNAS paterno en el túbulo renal proximal, tiroides, hipófisis, y gónadas, las pérdidas-de- función genómicas maternas por mutaciones no pueden ser compensadas, y como consecuencia pueden llevar a resistencia a las hormonas PTH, TSH, GHRH, LH, y FSH. En la mayoría de los tejidos, que tienen expresión bi-alélica (materna y paterna) de GNAS, una mutación mono-alélica no afectará suficientemente la función génica. Sin embargo, los condrocitos del cartílago de crecimiento parecen requerir dos copias de Gs-α para un desarrollo normal. Por lo tanto, la talla baja y el acortamiento de matacarpos y metatarsos propios del AHO son probablemente la consecuencia de la haplo-insuficiencia de Gs-α en el tejido óseo, independientemente del origen parental.
En los pacientes con PHP1A, la resistencia al PTH está habitualmente ausente al nacimiento, y se desarrolla durante la lactancia, siguiendo el tiempo de manifestación de la impronta. Sin embargo, en un caso se ha observado que el desarrollo de la resistencia al PTH se observó recién a los 22 años de edad. Mantovani et al. (J Clin Endocrinol. Metab. 2010) reportan deficiencia de GH en 17 de 22 niños con PHP1A. En una cohorte estudiada por Germain-Lee et al. (J Clin Endocr Metab, 2003) todos los nueve pacientes con deficiencia de GH tenían disminución de IGF-1, mientras que cuatro pacientes sin deficiencia de GH tenían niveles normales de IGF-1. Los pacientes que presentan talla baja y deficiencia de GH logran habitualmente crecimiento compensador al ser tratados con rhGH, similar a lo reportado con los pacientes con deficiencia aislada de GH. Sin embargo, el empuje puberal del crecimiento parece estar limitado por un cierre prematuro del cartílago de crecimiento, que resulta en una talla final no satisfactoria.

  1. Presentación del Caso

Se presentó un niño de 10 11/12 de edad en una clínica pediátrica ambulatoria por talla baja; el índice de masa corporal (IMC) era SDS 1,15. Al examen clínico, se notaron signos de AOH con una facies redondeada y manos cortas. Cursaba en una escuela para niños con dificultades de aprendizaje.
La historia clínica reveló retardo de moderado en el desarrollo, y antecedente de cráneo-sinostosis que requirió cirugía en la lactancia. El estudio hormonal reveló IGF-I (SDS -2.67) y 25-OH vitamin D (5.1 ng/mL, rango normal 20 a 46 ng/mL), pero niveles normales de PTH. No se notaron osificaciones subcutáneas.
La actividad de Gs-α (cuantificada por radioinmunoensayo en los eritrocitos) estaba disminuida a 63,8% (normal 85% a 115%). El estudio genético del locus GNAS reveló la mutación patogénica c.505G.A (p.E169K) en el exón 6, que había sido previamente descripta en otro paciente con PHP1A. El estatus de metilación del locus se investigó por amplificación de una sonda multiplex de metilación específica (probe set ME031, MRC-Holland) que mostró metilación normal.
La madre del paciente estaba también afectada de AHO [bradimetacarpia, talla 151,9 cm (-2.5 SD), peso 86 kg (2.4 SD), BMI 37,3 kg/m2 (1.8 SD)], sin evidencia de resistencia hormonal. La madre portaba la misma mutación del gen GNAS sin evidencia de resistencia hormonal. El padre no afectado clínicamente, mostró un gen GNAS sin afectación. La función de metilación fue normal en ambos padres.
Durante el seguimiento se detectó una velocidad de crecimiento de 3 cm/año consistente con niveles de IGF-1 bajos (SDS -2.54), por lo que se estudió la función de GH que se encontró deficiente.
Se inició el tratamiento con rhGH a la edad de 12 10/12 años y resultó en una recuperación del crecimiento con una máxima velocidad de crecimiento de 13,5 cm/año (SDS 2,8) acompañado del comienzo puberal a pesar de la evidencia radiográfica de cierre prematuro de los cartílagos de epifisarios metacarpianos. A la edad de 13 6/12 añod se notó elevación de los niveles de fosforo en suero (1.74 mmol/L; rango normal 0.87 a 1.58 mmol/L), y un año más tarde ligera elevación de PTH (65.7 pg/mL; valor normal, 65 pg/mL). La 25-OH vitamina D y el nivel de calcio en suero permanecieron dentro de lo normal. En la última visita, a la edad de 15 1/12 años, ambos, el fosforo en suero y la PTH estaban dentro del rango normal. Un test de TRH sugirió un leve resistencia al TRH, y los valores de fT4 permanecieron sin tratamiento [11/2018, TSH 1.04 mU/L (rango normal 0.5 to 4.33); T4 libre, 14.5 pmol/L (normal 0.57 a 22.62)].
Se detectó un aumento de la testosterona por primera vez a la edad de 11 7/12 años y signos clínicos de pubertad a los 13 años. El desarrollo puberal progresó satisfactoriamente durante el seguimiento posterior.
Este caso presentó un seguimiento no habitual de PHP1A con un fenotipo óseo específico y peculiar con braquidactilia severa, craniosinostosis, y talla baja, una manifestación de resistencia al GHRH, pero sin manifestaciones claras de resistencia al PTH hasta la edad de 15 años.
Además, este caso destaca la importancia de una evaluación endocrina completa de la talla baja, para diferenciar los efectos de la mutación de GNAS sobre el cartílago de crecimiento y sobre la hipófisis.
Aunque la deficiencia de GH ha sido diagnosticada utilizando tests de estimulación convencionales en el pasado, el diagnóstico de deficiencia de GH en la PHP1A es dificultoso, porque los tests de estimulación que usan infusión de arginina o hipoglucemia inducida por insulina, no actúan sobre la activación de GHRH hipotalámico sino que estimulan directamente a la hipófisis, vía la inhibición de somatostatina. En el caso de la deficiencia de GH secundaria a la resistencia a GHRH, estas pruebas pueden llevar a conclusiones falsas, y pueden explicar los resultados casi normales de los tests de estimulación con infusión de arginina en un paciente con deficiencia de GHRH de origen hipotalámico, como sucedió en este caso. Esta situación se podría encontrar en otros casos de deficiencia hipotalámica de GHRH, con función hipofisaria de secreción de GH no afectada.
A diferencia de otros pacientes con PHP1A, este paciente exhibió un empuje puberal del crecimiento sin aceleración de la edad ósea. La explicación de este fenómeno no está clara. Sobre la base de las más recientes evaluaciones de la talla y edad ósea (a la edad de 15 6/12 años), la predicción de talla final es de 167,7 cm. La diferenciación de los condrocitos está modificada a través del “receptor PTH/PTH related peptide (PTH1R). El receptor PTH1R no solamente activa Gs y por lo tanto a la vía de la adenil-ciclasa, sino también a la Gq/11, otra subunidad heterotrimétrica de la proteína G, la cual activa la vía de la fosfolipasa C. Experimentos in vivo en modelos murinos, mostraron que la pérdida de función de la Gs-α resulta en una hipertrofia demorada de estas células, en el caso de que  se diera que el tiempo de la hipertrofia de los condrocitos del cartílago de crecimiento murino, pudiera transferirse a los cartílagos de los adolescentes humanos. Es decir, el exceso de PTH en presencia de una disfunción de Gs podría causar un desbalance en favor de una hipertrofia de los condrocitos, en presencia de la ausencia de una inhibición mediada por Gs, posiblemente contribuyendo a una aceleración de la edad ósea y una disminución de la talla final en el PHP1A.
En línea con esta hipótesis, este paciente mostró un empuje puberal normal sin aceleración de la edad ósea, a diferencia de muchos pacientes de un reporte previo. La resistencia al PTH puede desarrollarse mucho más tarde que lo anticipado en pacientes individuales con PHP1A. Los pacientes con signos clínicos de AHO/PHP, talla baja, y velocidad de crecimiento insuficiente, deberían testearse para deficiencia de GH, utilizando tests que actúen a través de la estimulación del GHRH hipotalámico (clonidina, L-dopa). Debido a que el cierre prematuro de los cartílagos de crecimiento epifisarios es común en los pacientes con PHP, se recomienda realizar los estudios diagnósticos a tiempo para monitorear la necesidad de instituir terapia de la talla baja a tiempo.


Publicado en: Edición 75 - Septiembre 2019, Revisiones Bibliográficas
Ediciones Anteriores
Imágenes
Instructivo para mandar imágenes
CLICK AQUI
RSS Feed