Edición 74 - Julio 2019 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 74

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado comentar las siguientes publicaciones:

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J Clin Endocrinol Metab. 2019 May 28.

El test de ACTH de dosis baja en Pediatría: utilidad del análisis combinado de la respuesta máxima del cortisol en suero y saliva. Vaiani E1Lazzati JM1Ramirez P1Costanzo M1Gil S1Dratler G1Zaidman V1Chaler E2Belgorosky A1,2. 1 Servicio de Endocrinologia, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 2 Laboratorio Central, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Resumen
CONTEXTO: El Test de dosis baja,1 µg ACTH (LDT) es ampliamente utilizado en Pediatría para evaluar la insuficiencia suprarrenal central (ISC); sin embargo, el valor de corte del cortisol sérico es controvertido. El cortisol en saliva podría ser una medición más precisa para definir la ISC. OBJECTIVO: Evaluar un nuevo valor máximo de corte de cortisol sérico en pacientes pediátricos en el LDT, tomando en cuenta tanto el cortisol sérico como el cortisol en saliva. INSTITUCION: Estudio prospectivo en un centro pediátrico de referencia terciaria. HIPÓTESIS: EL análisis combinado de las respuestas del cortisol sérico y salivar en el LDT podría mejorar su performance en el diagnóstico de la ISC. PARTICIPANTES: Se llevó a cabo un LDT en 145 pacientes pediátricos y se midieron los niveles de cortisol sérico y salivar. Se estableció la respuesta central suficiente (RCS) utilizando un valor de corte del cortisol sérico de ≥497 nmol/L. RESULTADOS: Los estudios del LDT mostraron un RCS en 72 y una ISC en 73 pacientes. Considerando el cuartilo inferior de la respuesta de cortisol salivar máxima (21 nmol/L) en el grupo (Gr) RCS, se definieron un Gr intermedio (ISCIn) y un Gr real (ISCR) dentro del Gr ISC. Tomando en cuenta la mediana del valor máximo de cortisol sérico en el Gr InCAI se estableció un nuevo valor de corte real de 450 nmol/L para el LDT. Además, 91% de los pacientes en este Gr de ISCR se ubicaron por debajo de este valor de corte. CONCLUSION: La evaluación combinada de los niveles máximos de cortisol sérico y salivar en el LDT podría ser útil para definir un Gr ISCR, lo que podría disminuir reemplazos hormonales terapéuticos innecesarios. Sin embargo, se requiere un seguimiento riguroso de los pacientes.

Comentarios y descripciones seleccionadas del texto de esta publicación.
El diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal es un desafío clínico debido a la escasa especificidad de sus signos clínicos y las limitaciones de los tests diagnósticos de la reserva suprarrenal. En efecto, la precisión de los tests dinámicos del eje hipotalámico-hipófiso-suprarrenal ha sido puesta en duda. Además, en pacientes pediátricos, los tests de tolerancia a la insulina y metirapona son considerados riesgosos. El nivel del cortisol sérico total aceptado actualmente es de al menos 497 nmol/L luego del estímulo con ACTH, para el diagnóstico de suficiencia suprarrenal central, ha sido desafiado. Además, en pacientes pediátricos, el test de tolerancia a la insulina, y el test de metirapona son considerados de riesgo. Los niveles máximos de cortisol total en respuesta al test de ACTH a baja dosis (LDT) varían entre 441.4-606.9 nmol/L, una dimensión indeterminada que no permite definir a la insuficiencia suprarrenal central. El cortisol salivar está mayormente en forma libre en equilibrio con el cortisol libre en plasma. Su medición correlaciona bien con el cortisol total y con el cortisol libre biológicamente activo. En este estudio se definió un nuevo valor cortisol total en suero en el LDT (≥450 nmol/L) teniendo en consideración ambos valores de cortisol sérico libre y total, en la población pediátrica.

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Clin Epigenetics. 2018 Jul 18;10(1):96.
El reloj epigenético y el desarrollo puberal, neuroendocrino, psiquiátrico, y cognitivo en la adolescencia. Suarez A1,2, Lahti J1, Czamara D3, Lahti-Pulkkinen M1, Girchenko P1, Andersson S4, Strandberg TE5Reynolds RM6, Kajantie E7,4, Binder EB3,8, Raikkonen K9.

1Department of Psychology and Logopedics, University of Helsinki, Haartmaninkatu 3, PO Box 21, FI-00014, Helsinki, Finland. 2Helsinki Collegium of Advanced Studies, University of Helsinki, 00014, Helsinki, Finland. 3Department of Translational Research in Psychiatry, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Max-Planck Institute of Psychiatry, 80804, Munich, Germany. 4Children’s Hospital, Helsinki University Central Hospital and University of Helsinki, 00029, Helsinki, Finland. 5Center for Life Course Health Research, University of Helsinki, Geriatrics, Helsinki University Hospital, University of Oulu, 00029, Helsinki, Finland. 6BHF Centre for Cardiovascular Science, Queen’s Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, EH16 4TJ, UK. 7National Institute for Health and Welfare, Helsinki and Oulu, 00271, Helsinki, Finland. 8Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, School of Medicine, Emory University, Atlanta, 30322, USA. 9 Department of Psychology and Logopedics, University of Helsinki, Haartmaninkatu 3, PO Box 21, FI-00014, Helsinki, Finland.

Resumen
CONTEXTO: Los marcadores del envejecimiento molecular, tales como los predictores de la edad epigenética predicen el riesgo de factores que inducen envejecimiento prematuro, y morbilidad/mortalidad con mayor precisión que la edad cronológica tanto en poblaciones de edad media, como avanzada. Sin embargo, sigue siendo elusivo si tales bio-marcadores se asocian en forma similar en edades más tempranas cuando los individuos comienzan a divergir en sus trayectorias de envejecimiento. Los autores testearon si el predictor de factores de riesgo de envejecimiento Horvath, se asocia con resultados relacionados con la edad, y sus cambios puberales, neuroendocrinos, psiquiátricos, y cognitivos, en una población de 239 adolescentes, de entre 11,2 a 13,2 años de edad.
RESULTADOS: Cada incremento anual de aceleración de la edad epigenética (AA, Age Aceleration) se asoció con 0,06 unidades (SDs) incrementales de peso para edad, -0,09 SD unidades de talla adulta esperada, 13 y 16% de mayores probabilidades de incrementos en estadios de desarrollo sexual en mamas/genitales (según sexo F/M) , niveles de cortisol en saliva al despertarse y, 18 a 34% mayores chances de internalizar pensamientos problematizantes en la lista de comportamientos Prepuberales (p <  0,045). La AA no se asoció en forma significativa con la cognición. CONCLUSIONES: Estos hallazgos sugirieron que, ya en la adolescencia, la AA epigenética se asocia con la aceleración de la edad fisiológica, que podría ser un riesgo de envejecimiento prematuro. La AA podría identificar individuos que se beneficiarían con intervenciones preventivas varias décadas antes de que se manifiesten enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Comentarios seleccionados de los autores, extraídos de esta publicación: Fortalezas. Las fortalezas de este estudio, llevado a cabo en Finlandia, se relacionan con la adecuada caracterización de la cohorte y la disponibilidad de un número de fenotipos relacionados con la edad, que fueron medidos décadas antes que las enfermedades relacionadas con la edad se manifestaran. También fueron capaces de computar antecedentes previos de familiares cercanos, tales como uso de alcohol durante el embarazo, edad materna, BMI al parto, tipo de parición, edad y peso de gestación. También incorporaron consumo de glizirrizina (La glicirricina es un inhibidor de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y el acúmulo de cortisol en el organismo es responsable de efectos negativos como el aumento de la presión sanguínea, retención de sodio y de agua. Además, el efecto mineralocorticoideo produce una pérdida anormal de potasio que conduce a un estado de hipokalemia (potasio sérico <3,5 mmol/lit) y puede asimismo conllevar efecto tóxico hepático. Así mismo, el licorice durante la gestación, un inhibidor de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 2, que inhibe a la barrera glucocorticoidea placentaria podría resultar en una sobre-exposición fetal a los glucocorticoides circulantes maternos. Ninguno de estos factores tempranos se asociaron con la AA epigenética en esta muestra. En relación con la ingesta de glizirrizina (licorice), los autores habían previamente demostrado que la alta ingestión materna de glizirrizina durante la gestación (> 500 mg/semana) se asocia con un leve acortamiento de la misma, y pobre performance en los tests neurocognitivos a los 8 y 11-13 años de edad.
Limitaciones. Las limitaciones del estudio son la pequeñez de la muestra, y por tanto el estrecho rango de edades, y la pequeña magnitud de la correlación entre el DNAm (DNA metilado) y la edad cronológica. Pero, la pequeña magnitud de la correlación entre el DNAm y la edad cronológica es similar a la de estudios previos. El estrecho rango de edades también limita la generalización de los hallazgos de la muestra a otras que difieran en edad. Estos datos están también limitados a la edad del DNAm de un tipo de tejido, y el estudio no permite su aplicación fuera de los niños finlandeses. También, se utilizó la metilación de todo el genoma utilizando el más reciente Illumina EPIC array que carece 16 (4,5%) de los 353 sitios CpG originales necesitados por el cálculo para edades de Horvath, lo cual debe mantenerse presente al interpretar los hallazgos del estudio. Otro problema surgió del uso de reportes maternos para evaluar, reportes que pueden contener varios “bias” incluidos en el vínculo madre-hijo. Por lo tanto, se requieren estudios futuros que confirmen si los hallazgos de problemas psiquiátricos son realmente secundarios a los diagnósticos clínicos.
CONCLUSIONES: Este estudio mostró que entre los adolescentes de 11,0-13,2 años de edad, la AA se asoció a un número de marcadores que indican que los riesgos de la maduración acelerada, puntualmente mayor desarrollo físico y crecimiento, que asocian mayores niveles de cortisol al despertarse, se asocian con problemas psiquiátricos. Estos hallazgos son consistentes con la teoría de la historia de la vida y apoyan a la propuesta de que la AA podría ser usada como un signo biomarcador de envejecimiento, que ya estaria presente temprano en la vida.

Internat J Pediatr Endocrinol, 2018:9.
Pobre respuesta de crecimiento durante el primer año de tratamiento con rhGH en niños bajos prepuberales con deficiencia de GH, y nacidos pequeños para edad gestacional: comparación utilizando varios criterios. Saartje Straetemans1,2,3*, Muriel Thomas3, Margarita Craen3,4, Raoul Rooman3†, Jean De Schepper3,4,5† y BESPEED3 1Department of Pediatric Endocrinology, Maastricht University Medical Center, 2 NUTRIM School of Nutrition and Translational Research in Metabolism, Maastricht University (Holanda).

Resumen
CONTEXTO: No existe consenso sobre la definición de “respuesta de crecimiento pobre” luego del primer año de tratamiento con hormona de crecimiento (GH). Los autores determinaron la proporción de “pobres respondientes” identificados utilizando varios criterios, en niños nacidos con deficiencia de GH (GHD) y en niños nacidos pequeños para edad gestacional (SGA). El segundo objetivo fue analizar la respuesta del IGF-1 de los “respondientes pobres”. METODOS: Se obtuvieron y analizaron, de la base de datos BESPEED, los datos de crecimiento de 171 SGA y de 122 GHD que permanecieron pre-puberales. Los criterios para considerarlos “pobres respondientes en crecimiento” durante el primer año fueron: cambios del SDS < 40% en diferentes aspectos de la estatura (ΔHt). CONCLUSIONES: las diferentes respuestas dieron números comparables de pobres respondientes pero identificaron pacientes diversos. El estudio no pudo proveer evidencias de que un criterio es mejor que otro. Además, un test de respuesta del IGF-1 pobre antes del inicio de la terapia no informa que un criterio sea mejor que otro, tanto en SGA como en GHD.

Comentarios seleccionados de esta publicación:
En la edad pediátrica, las mayores indicaciones para el tratamiento con rhGH en los países europeos son la GHD y el haber nacido SGA. Aunque en general, una parte importante del déficit de talla se recupera durante el primer año de tratamiento en estas alteraciones del crecimiento, una proporción alta de niños permanece con talla baja al finalizar el primer año de tratamiento. La respuesta terapéutica del primer año es muy importante porque es el mejor indicador de la respuesta durante los años subsiguientes y correlaciona con la talla final. Tradicionalmente, la respuesta se evalúa con parámetros auxológicos, tales como la ganancia del SDS ΔHt, la velocidad de crecimiento (ΔVC) expresada en cm/año o en SDS, o el SDS ΔHt del primer año y comparando con el del año previo al tratamiento. Las definiciones de respuesta pobre durante el primer año de tratamiento han sido: ganancia de talla < − 2 SD, y talla < − 2.5 SD a la edad de 4 años para los que han iniciado la terapia muy temprano. La prepubertad se define por testículos con volumen < 4 ml en niños, y estadio de Tanner 1 de mamas en niñas. Entre los GHD, se excluyó el grupo con SGA, y en el grupo SGA se excluyeron los niños con GHD severa (pico < 5 μg/L). Un criterio adicional de exclusión en niñas fue edad ≥10 años.

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PLoS Genet. 2013;9(9):e1003796. Un meta-análisis de estudios de asociación amplia al genoma identifica seis nuevos loci asociados a las concentraciones de calcio en el suero. O’Seaghdha CM1, Wu H, Yang Q, Kapur K, Guessous I, Zuber AM, Köttgen A, Stoudmann C, Teumer A, Kutalik Z, Mangino M, Dehghan A, Zhang W, Eiriksdottir G, Li G, Tanaka T, Portas L, Lopez LM, Hayward C, Lohman K, Matsuda K, Padmanabhan S, Firsov D, Sorice R, Ulivi S, Brockhaus AC, Kleber ME, Mahajan A, Ernst FD, Gudnason V, Launer LJ, Mace A, Boerwinckle E, Arking DE, Tanikawa C, Nakamura Y, Brown MJ, Gaspoz JM, Theler JM, Siscovick DS, Psaty BM, Bergmann S, Vollenweider P, Vitart V, Wright AF, Zemunik T, Boban M, Kolcic I, Navarro P, Brown EM, Estrada K, Ding J, Harris TB, Bandinelli S, Hernandez D, Singleton AB, Girotto G, Ruggiero D, d’Adamo AP, Robino A, Meitinger T, Meisinger C, Davies G, Starr JM, Chambers JC, Boehm BO, Winkelmann BR, Huang J, Murgia F, Wild SH, Campbell H, Morris AP, Franco OH, Hofman A, Uitterlinden AG, Rivadeneira F, Völker U, Hannemann A, Biffar R, Hoffmann W, Shin SY, Lescuyer P, Henry H, Schurmann C; SUNLIGHT Consortium; GEFOS Consortium, Munroe PB, Gasparini P, Pirastu N, Ciullo M, Gieger C, März W, Lind L, Spector TD, Smith AV, Rudan I, Wilson JF, Polasek O, Deary IJ, Pirastu M, Ferrucci L, Liu Y, Kestenbaum B, Kooner JS, Witteman JC, Nauck M, Kao WH, Wallaschofski H, Bonny O, Fox CS, Bochud M. 1National Heart, Lung, and Blood Institute’s Framingham Heart Study and Center for Population Studies, Framingham, Massachusetts, United States of America; Renal Division, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, United States of America.

Resumen
El calcio es vital para el funcionamiento normal de múltiples sistemas orgánicos, y su concentración en suero está ajustadamente regulada. Aparte del receptor sensor de calcio (CASR), los genes asociados al calcio sérico son mayormente desconocidos. Los autores llevaron a cabo un meta-análisis de asociación amplia del genoma en 39.400 individuos de 17 cohortes poblacionales humanas e investigaron los 14 loci más fuertemente asociados en 21.679 individuos adicionales. Se identificaron y replicaron siete loci asociados al calcio sérico.   Rs1570669 cerca de CYP24A1 (P = 9.1 E-12), rs10491003 corriente arriba de GATA3 (P = 4.8 E-09) y rs7481584 en CARS (P = 1.2 E-10) implican regiones involucradas en alteraciones calcémicas Mendelianas; Rs1550532 en DGKD (diacilglicerol kinase delta) (P = 8.2 E-11), región asociada con la densidad ósea y rs7336933 cerca de DGKH/KIAA0564 [VWA8 (KIAA0564) von Willebrand factor A domain containing 8] (P = 9.1 E-10) son genes cercanos que codifican distintas isoformas de diacilglicerol kinasa. Rs780094 está en GCKR (GCKR: glucokinase regulator). Estas regiones caracterizan la expresión de estos genes en intestino, riñón, y hueso, y modulan la expresión génica en hueso en respuesta al calcio de la dieta, en ratones.

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ENDO2019, Sesión Plenaria PL02 – Expresión Génica en el Desarrollo Temprano: Edición de Genes, “Imprinting” y Regulación Epigenética durante el Desarrollo y Bajo Condiciones Ambientales Adversas. Marisa Bartolomei, PhD. University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

Resumen.
Los genes “imprintados”, que son únicos de los mamíferos, se expresan en forma mono-alélica y de una manera específica de progenitor-de-origen. La mayoría de los genes “imprintados” residen en acúmulos de DNA, localizados a través del genoma de los mamíferos. Estos acúmulos contienen una región de control del “imprinting” (ICR, imprinting control region) que ejerce metilación específica de alelo, y gobierna el “imprinting” de todo un dominio.
Aunque la mayoría de los acúmulos de “imprinting” utilizan RNAs largos no-codificantes para regular la expresión de genes “imprintados”, unos pocos son regulados por CTFC (CCCTC binding factor), que tiene una función aislante específica. Uno de tales acúmulos contiene a los genes “imprintados” H19 y Igf2, y es controlado por un ICR que contiene sitios de unión CTCF. Las alteraciones humanas del crecimiento asociadas a los síndromes de Beckwith-Wiedemann (BWS) y Silver-Russell (SRS), poseen aumento de metilación de origen materno y pérdida de metilación de origen paterno, respectivamente. Los autores han utilizado edición génica específica para generar líneas celulares y ratones para estudiar los mecanismos del “imprinting”. También han estudiado las perturbaciones del “imprinting” en un modelo de ratón bajo condiciones adversas como exposición a sustancias químicas toxicas (EDC, endocrine disruptive chemicals) y técnicas usadas en ART (assisted reproductive technology).

Sigue a continuación una publicación sobre este tema:
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Int J Dev Biol. 2014 58(2-4):291-8. Epigenética e “imprinting” en las enfermedades humanas. Kalish JM1, Jiang C, Bartolomei MS.

Resumen:
La mayoria de los genes se expresan a partir de ambos cromosomas parentales; sin embargo, un número pequeño se expresa de una manera parental-específica. Estos genes “imprinted” juegan roles importantes en el crecimiento y desarrollo embrionario y extra-embrionario, así como en una variedad de procesos post-natales. Muchos genes “imprinted” están presentes en acúmulos (clusters) en el genoma, y el mantenimiento de la expresión génica “imprinted” está regulada por mecanismos epigenéticos complejos. La desregulación de estos mecanismos epigenéticos, como así también las mutaciones genómicas en los acúmulos de genes “imprinted” pueden llevar a enfermedades humanas.
La glicirricina (un producto vegetal) posee propiedades mineralcorticoides y glucocorticoides; estas propiedades son consecuencia de la inhibición de una enzima que transforma al cortisol en cortisona, la 11-Beta-Hidroxiesteroide deshidrogenasa, y el acúmulo de cortisol en el organismo es responsable de los efectos negativos como el aumento de la presión sanguínea (hipertensión), retención de sodio y del agua. El efecto mineralocorticoide produce una pérdida anormal de potasio que conduce a un estado de hipokalemia (potasio serico <3,5 mmol/lit) y puede asimismo conllevar efecto tóxico hepáticos.

Comentarios Seleccionados.
El genoma murino contiene ~150 genes “imprintados”. Es importante recalcar que el “imprinting” está muy conservado a en la evolución de los mamíferos, con muchos genes “imprintados”, y muchos de ellos tienen mecanismos conservados entre el ratón y el humano. La mayoría de estos genes están presentes en acúmulos bien diferenciados de una longitud aproximada de 1 Mb, conteniendo expresasión de genes maternos y paternos. Además de genes codificantes de proteínas, estos acúmulos son típicamente RNAs no codificantes (ncRNA), algunos de los cuales regulan el “imprinting” de genes vecinos. La regulación de los genes en los acúmulos está coordinada por secuencias de DNA (ICR). Todos los ICRs identificados se ubican en regiones metiladas diferenciales (DMRs) en las cuales el DNA está metilado en un solo alelo parental.
Otra creciente población de pacientes, que demanda nuevos conocimientos y comprensión de la regulación y mantenimiento del “imprinting” es la tecnología de la reproducción asistida (ART, assisted reproductive technology). La manipulación biológica que conlleva coincide con tanto el establecimiento como con la persistencia del “imprinting”. En la ART el individuo donante de óvulos es sometido a hiper-estimulación hormonal para facilitar la liberación de los mismos; este es el momento en el cual el oocito está en su fase de crecimiento y está siendo reprogramado. En lo que respecta al “imprinting”, los estudios en ratones han demostrado que los ICRs metilados maternos son metilados durante su crecimiento, (aunque no lo son en forma simultánea). La subsecuente fertilización in vitro, cultivo del embrión y transferencia a la madre también tiene lugar mientras el embrión está siendo extensamente reprogramado. Es entonces cuando en el embrión se produce una extensa pérdida de la metilación del DNA, junto con modificaciones post-traduccionales de histonas, que preparan al embrión para las divisiones celulares y consecuente diferenciación de linajes. Por lo tanto, las manipulaciones de la ART se realizan durante períodos sensibles de desarrollo en los mamíferos; several estudios pequeños han sugerido que hay un aumento de la incidencia de patologías (Beckwith-Wiedemann y Silver-Russell) como consecuencia de la ART. Sin embargo esto no ha sido confirmado, y el tema es controvertido. Se postula que existen mecanismos redundantes para mantener el “imprinting” parental. Pero se requieren mayores conocimientos sobre la regulación de los genes “imprinted” y sus alteraciones para lograr una mejoría en la ART.


Publicado en: Edición 74 - Julio 2019, Revisiones Bibliográficas
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