Edición 73 - Mayo 2019 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 73

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado comentar las siguientes publicaciones:

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Pediatr Urol. 2018 Nov 17.
Variaciones en la Diferenciación Sexual: el Primer Manuscrito Alemán Interdisciplinario de Consenso. Krege S1, Eckoldt F2Richter-Unruh A3, Köhler B4, Leuschner I5, Menzel HJ6, Moss A7, Schweizer K8, Stein R9Werner-Rosen K10, Wieacker P11, Wiesemann C12, Wünsch L13Richter-Appelt H8.
1 Dept. of Urology, Kliniken Essen-Mitte, Germany. 2 Dept. of Pediatric Surgery, University of Jena, Germany. 3 Dept. of Pediatric Endocrinology, University of Münster, Germany. 4 Dept. of Pediatric Endocrinology and Diabetology, Charite – University of Berlin, Germany. 5 Dept. of Pathology, University of Kiel, Germany. 6 Section of Pediatric Radiology, University of Jena, Germany. 7 Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes, Dept. of Pediatrics and Adolescent Medicine, University of Ulm, Germany. 8 Institute for Sex Research and Forensic Psychiatry, University Medical Center, Hamburg-Eppendorf, Germany. 9 Department of Pediatric, Adolescent and reconstructive Urology, University Medical Center Mannheim, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Mannheim, Germany. 10 Psychotherapist, Berlin, Germany. 11 Institute of Human Genetics, University of Münster, Germany. 12 Institute of Medical Ethics and History of Medicine, University of Göttingen, Germany. 13 Dept. of Pediatric Surgery, University of Lübeck, Germany.

 

Resumen
INTRODUCCION: El término “variaciones en la diferenciación sexual”; en inglés Disorders of Sex Development, DSD)  resume un gran número de condiciones congénitas, incluyendo mosaicos cromosómicos y variaciones del sexo cromosómico, gonadal, y fenotípico. Una situación de esta naturaleza puede causar severas preocupaciones a ambos padres y a las personas afectadas. Una de las razones de esta situación es la forma binaria de clasificar el sexo de la sociedad. En el pasado, por temor a la estigmatización y a la incapacidad de saber cómo manejar situaciones complejas, la política y práctica médicas en el manejo de los recién nacidos fue realizar en forma temprana intervenciones quirúrgicas electivas, mayormente feminizantes, con el objetivo de lograr un apariencia de los genitales externos indudablemente femenina o masculina. Las protestas de varios grupos de opinión (incluyendo individuos adultos afectados e inconformes), y también los resultados a largo plazo, han demostrado que el desarrollo de las personas afectadas puede llegar a ser muy diferente de lo que se había esperado, y frecuentemente no resulta en una identidad sexual claramente femenina o masculina como se había pensado.
Por lo tanto parece ser urgente implementar esta nueva realidad, así como seguir  en el futuro la nueva perspectiva médica, psicosocial y ética en el manejo de las  recomendaciones que se transmitan a las personas con diferenciación sexual diversa (DSD). DISEÑO DEL ESTUDIO: En el año 2012, un grupo interdisciplinario de académicos alemanes en el campo del DSD tomó la decisión de trabajar en este tópico, en una publicación consensuada. Involucró la participación de todas las facultades y grupos no-científicos relacionados con el DSD, en particular Grupos de Opinión y de Servicio trabajando en DSD. En un consenso estructurado, se desarrollaron y procesaron recomendaciones basadas en la literatura científica, así como en experiencias personales de clínicos e individuos afectados. RESULTADOS: Finalmente, hubo acuerdo en 37 recomendaciones. La fortaleza del consenso se refleja en los grados de acuerdo, expresados en porcentajes. CONCLUSION: La introducción del consenso refleja el cambio de paradigma emergente y la necesidad de una visión más abierta sobre el género dentro de la sociedad. La publicación busca ayudar establecer un diagnóstico apropiado en los recién nacidos afectados de DSD y especialmente a ayudar a los padres y a las personas afectadas a adaptarse a las consecuencias biológicas y sociales del DSD. En relación a las terapias médicas o quirúrgicas, se provee información sobre las más recientes tendencias terapéuticas.

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Horm Res Paediatr. 2018;90(1):8-18.Carcinoma Adrenocortical en Niños: Un Análisis Clínico-Patológico de 41 Pacientes en la Clínica Mayo entre 1950 y 2017.Gupta N1Rivera M2, Novotny P3, Rodriguez V4Bancos I5, Lteif A1.
1 Division of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA. 2 Department of Anatomic Pathology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA. 3 Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA. 4 Division of Pediatric Hematology-Oncology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA. 5 Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism and Nutrition, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA.

Resumen
CONTEXTO/OBJETIVOS: El carcinoma adrenocortical (CAC) es un cáncer agresivo en los niños. Es difícil definir un criterio histopatológico para diferenciar el ACC de un adenoma suprarrenal.  El objetivo de este estudio fue investigar los datos clínico-patológicos de los niños con ACC, identificar los factores pronósticos, y validar los criterios histopatológicos para diferenciar el CAC del adenoma  adrenocortical. MÉTODOS: Esta cohorte retrospectiva incluyó 41 niños seguidos en la Clínica Mayo entre 1950 y 2017 (comienzo de los síntomas ≤21 years). Los resultados de interés fueron: vivo sin evidencia de enfermedad, vivo con evidencias de enfermedad, y muerto por la enfermedad. RESULTADOS: La edad media al comienzo de los síntomas fue 15,7 años (n = 41; rango, 0.2-21 años). La Relación femenino:masculino fue 3,6:1. La sintomatología mixta (> 1 anomalía hormonal) fue la presentación más común (54%, n = 22). Sesenta y seis por ciento de los pacientes (n = 27 de 41) fueron adrenalectomizados. La enfermedad metastásica fue más común en los niños menores de 12 años ((p = 0.002 comparados con < 4 años). Los lugares más comunes de metástasis fueron el hígado y los pulmones. En los 41 pacientes en conjunto, las tasas de sobrevida de 5 años fueron 61% (95% CI 45-77) y 46% (95% CI 30-62), en presencia de estas metástasis, respectivamente. La presencia de metástasis al diagnóstico se asoció en forma independiente con pronóstico pobre (relación de riesgo 13.7%; 95% CI 3.9-87.7). Los criterios de Weiss (29%) y de Weiss modificado (33%) fueron menos precisos en pacientes jóvenes (< 12 years), comparados con el índice de Weinecke (100%) CONCLUSIÓN: La presencia de metástasis fue un factor pronóstico independiente. En los niños de menor edad, el índice de Weineke fue el más preciso para la predecir la evolución clínica. Comentarios Seleccionados de los Autores:
El CAC se presenta comúnmente con virilización y síndrome de Cushing y raramente con femenización e hiperaldosteronismo. El CAC puede ser también no-funcional y ser diagnosticado accidentalmente durante la evaluación de un dolor abdominal, fatiga, u otro síntoma no específico. La mayoría de los CAC son esporádicos, pero algunos están asociados a una alteración genética. El síndrome de Li-Fraumeni, el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la neoplasia endocrina múltiple tipo 1, y la poliposis adenomatosa familiar tiene un riesgo aumentado de CAC.
La cirugía es el tratamiento principal. Pero aún con resección completa, permanece un alto riesgo de recurrencia del CAC. Se han sugerido como marcadores pronósticos importantes, la edad mayor de 4 años, el tamaño del tumor >4 cm, la virilización aislada, el volumen tumoral > 200 cm3, el peso y estadío del tumor, la presencia de metástasis, y la calidad de la cirugía. A pesar del uso de terapias multimodales, incluyendo mitotane [una droga adrenolítica, o quimioterapia con cisplatino, etoposida y doxoribicina (CED)], y radioterapia, el pronóstico del CAC permanece pobre, con tasa de sobrevida de 5 años, que varían entre 30 y 90%. Además, existe una superposición considerable en las características clínicas, radiológicas, e histológicas de los CACs y de los adenomas adrenocorticales, que hace que las decisiones terapéuticas sean un gran desafío. Debido a la rareza y heterogeneidad del CAC pediátrico, existe solo una evidencia limitada para un criterio histopatológico definitivo que diferencie el CAC del adenoma adrenocortical.
Los hallazgos de este estudio contribuyeron a proveer fuertes evidencias de que el curso natural del CAC es significativamente diferente y más favorable en niños por debajo de los 4 años de edad, comparados con los mayores de 12 años. La presencia de metástasis al diagnóstico de los CAC es un factor pronóstico independiente para la sobrevida. La clasificación histopatológica del CAC en pediatría permanece controvertida. En este estudio, el índice de Wieneke (Am J Surg Pathol, 2003 Jul; 27(7): 867–81) fue la herramienta más precisa para predecir el resultado clínico en los niños más jóvenes.

CONCLUSIONES: El CAC en niños más jóvenes tiene una historia natural distinta, comparando con niños de más edad. Aunque la edad de 4 años fue un predictor importante de sobrevida en este estudio, la enfermedad metastásica al diagnóstico del CAC fue un factor pronóstico independiente. Apoyados en estos hallazgos, los autores recomiendan el uso del índice de Wieneke (en conjunto con las características clínicas) para predecir la evolución, al menos en los niños más pequeños, aunque se requieren mayores estudios en una muestra más numerosa. La eficacia de la terapia adyuvante sistémica permanece incierta. Los autores recomiendan solamente seguimiento con observación luego de la remoción quirúrgica completa en pacientes con enfermedad localizada y un escore del índice de Wernike bajo.

 

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REVISIÓN. Extraída parcialmente de la siguiente publicación:
Expert Review of Endocrinology & Metabolism.
Actualización sobre la Pubertad Precoz Central (PPC): Desde la Etiología a  los Resultados. Sena Cantas-Orsdemira and Erica A. Eugsterb
aDepartment of Pediatrics/Division of Pediatric Endocrinology, University of California School of Medicine, Orange, CA, USA; bDepartment of Pediatrics/Division of Pediatric Endocrinology and Diabetology, Riley Hospital for Children, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA.

Resumen parcial: Tratamiento de la Pubertad Precoz.
Los análogos del GnRH (aGnRHs) son utilizados en forma estandarizada para el tratamiento de la PPC. Estos agentes estimulan a los gonadotropos hipofisarios a en una forma continua, a diferencia de la secreción pulsátil fisiológica del GnRH nativo. Esta estimulación continua lleva a la supresión de las gonadotrofinas y como resultado a una disminución de la producción de los esteroides sexuales. Los GnRHs son derivados del GnRH nativo pero contienen modificaciones que resultan en una potencia mayor y una vida media más prolongada. Fueron inicialmente aprobados para el tratamiento del cáncer de próstata. Luego de que un estudio demostrara que el tratamiento con un aGnRH disminuía la velocidad de crecimiento, el avance de la edad ósea y la predicción de talla final en un niño con PPC [53], la versión de Lupron Depot de aplicación mensual, fue aprobada por la FDA en 1993. En los EE UU, el aGNRH de acción prolongada (acetato de Leuprolida) fue prescripto casi exclusivamente para la PPC durante muchos años. Se utilizaron preparaciones de depósito de uso trimestral por inyecciones intramusculares particularmente en Europa [54]. Varios estudios, así como también un meta-análisis han sugerido que el grado de supresión bioquímica alcanzada por la dosis trimestral es consistentemente más baja que la que ocurre con la administración mensual [54-57]. Sin embargo, la respuesta clínica parece ser la misma, sobre experiencias limitadas. Otros aGnRHs se han desarrollado a través de los años para este tratamiento, incluyendo un implante subcutáneo conteniendo histrelin y una formulación de administración semestral (Triptodur) que fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la PPC en el 2017.
Similar a otras preparaciones intramusculares de larga duración, el Triptodur ha resultado efectivo y seguro en niños con PPC [58]. El implante inicial de histrelin (Vantus) se desarrolló primero para el tratamiento del cáncer metastático de próstata. Un preparado similar (Supprelin) se aprobó en el 2007 luego que se demostró que suprimía la LH y los esteroides sexuales durante por lo menos 1 año. El implante subcutáneo de histrelina genera una liberación sostenida de aGnRH y requiere un procedimiento quirúrgico menor para implantar y remover, usualmente bajo anestesia local [59]. El implante se coloca habitualmente en la parte superior del brazo. Un estudio piloto inicial en 11 niñas tratadas previamente con triptorelin depot reveló un mantenimiento satisfactorio de la supresión de LH y FSH luego de este implante. La evidencia clínica fue también prometedora e incluyó regresión del desarrollo mamario y atenuación de la velocidad de crecimiento durante 15 meses de tratamiento. Se asoció además con menor des- confort e interferencia con la rutina diaria [60]. Esto siguió con un estudio en fase III en 36 pacientes [20 virgenes de tratamiento] que demostraron una supresión profunda del eje HPG dentro del mes de colocado el implante de histrelina [61]. La fase de extensión de este estudio reveló un avance significativo de la predicción de talla adulta luego de 6 años de implantaciones secuenciales y anuales de histrelina por lo menos de 2 años [62]. Sin embargo, un avance importante ha sido establecer que un implante único de histrelina dura al menos 2 años [63]. Los niveles máximos de LH luego del estímulo a los 12 y 24 meses fueron equivalentes, y los parámetros clínicos que involucraron a 33 niños con PPC mejoraron progresivamente. El uso de un implante único durante 2 años disminuye el costo y número de procedimientos quirúrgicos en niños tratados con esta opción terapéutica. Otras formulaciones incluyen inyecciones subcutáneas diarias  y un spray intranasal con dosis diarias múltiples. La principal preocupación es el cumplimiento del tratamiento por lo que no se utilizan mucho en la clínica. También se han propuestos otros tratamientos como inhibidores de aromatasa y terapia con rhGH. Sin embargo no hay evidencias claras de para apoyar estas propuestas.

Referencias citadas por los autores en la publicación:

  1. Comte F, Cassorla F, Barnes KM, et al. Luteinizing hormone releasing hormone analogue therapy for central precocious puberty. Long-term effect on somatic growth, bone maturation, and predicted height. JAMA. 1986;255:2613–2616.
  2. Carel JC, Blumberg  J,  Seymour  C,  et  al.  Three-month sustained-release triptorelin (11.25 mg) in the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2006;154:119e24.
  3. Lee PA, Klein K, Mauras N, et al. Efficacy and safety of leuprolide acetate 3-month depot 11.25 milligrams or 30 milligrams for the treatment of central precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2012 ;97:1572e80.
  4. Fuld K, Chi C, Neely EK. A randomized trial of 1- and 3-month depot leuprolide doses in the treatment of central precocious puberty. J Pediatr. 2011;159(6):982–987.
  1. Duarnd A, Tauber M, Patel B, et al. Meta-analysis of paediatric patients with central precocious puberty treated with intramuscular triptorelin 11.25 mg 3-month prolonged-release formulation. Horm Res Paediatr. 2017 ;87:224e32.•• Meta-analysis of 3-monthly triptorelin.
  2. Klein K, Yang J, Aisenberg J, et al. Efficacy and safety of triptorelin 6-month formulation in patients with central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29:1241e8. •• First report of a 6-monthly depot GnRHa.
  1. Lewis KA, Eugster EA. Experience with the once-yearly histrelin (GnRHa) subcutaneous implant in the treatment of central precocious puberty. Drug Des Dev Ther. 2009 ;3:1e5.
  2. Hirsch HJ, Gillis D, Strich D, et al. The histrelin implant: a novel treatment for central precocious puberty. Pediatrics. 2005;116:e798–80 2. •• First report of the use of the histrelin implant to treat CPP.
  1. Silverman LA, Neely EK, Kletter GB, et al. Long-term continuous suppression with once-yearly histrelin subcutaneous implants for the treatment of central precocious puberty: a final report of a phase 3  multicenter  trial.  J  Clin  Endocrinol  Metab. 2015 ;100:2354 2363.
  2. Eugster EA, Clarke W, Kletter GB, et al. Efficacy and safety of histrelin subdermal implant in children with central precocious puberty: a multicenter  trial.  J  Clin  Endocrinol  Metab. 2007;92:1697–1704.
  3. Lewis KA, Goldyn AK, West KW, et al. A single histrelin implant is effective for 2 years for treatment of central precocious puberty. J Pediatr. 2013 ;163:1214 –

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J Clin Endocrinol Metab. 2019 May 1; 104:4:1160-1170. Aspectos Psicosexuales, Efectos de la Exposición Prenatal a los Andrógenos, y el Cambio de Género en los DSD 46,XY.
Loch Batista R1, Inácio M2Prado Arnhold IJ1Gomes NL1, Diniz Faria JA1, Rodrigues de Moraes D1Frade Costa EM1, Domenice S1, Bilharinho Mendonça B1.
1 Developmental Endocrinology Unit, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil. 2 Psychology Department, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.

Resumen CONTEXTO: En los pacientes con variaciones de la diferenciación sexual (DSD), pueden generarse varios factores que afecten el desarrollo psicosexual, llevando a discrepancias en la identidad de género y a cambio de género, más adelante en la vida. Se considera que la exposición prenatal a los esteroides sexuales y la virilización consiguiente de los genitales externos influencian el desarrollo psicosexual humano, pero sus roles no se comprenden completamente. DISEÑO: Se enrolaron 144 individuos (de edades entre 18 y 60 años) con el diagnóstico de DSD 46,XY seguidos en un Centro único. Se evaluó la identificación psicosexual (rol genérico, identidad de género, y orientación sexual) utilizando cuestionarios y tests psicológicos. Se utilizó el escore de Sinnecker para medir la virilización genital. Se estimó la exposición prenatal a los andrógenos en base a la etiología del DSD 46,XY. RESULTADOS: Se encontró una asociación positiva entre la exposición prenatal a los andrógenos y la orientación psicosexual masculina. En cambio, la exposición prenatal a los estrógenos, la edad de la gonadectomia, y el grado de virilización de los genitales externos no influyeron a la orientación psicosexual. Hubo 19% de cambios de sexo (n = 27), que estuvieron asociados con la exposición prenatal a los andrógenos (P < 0.001) pero no con la virilización de los genitales externos. La edad media de los cambios de sexo fue 15 años, pero la mayoría de los pacientes manifestaron este deseo más temprano. La exposición prenatal a los andrógenos tuvo influencia sobre el desarrollo psicosexual en los individuos DSD 46,XY favoreciendo la psicosexualidad masculina, mientras que el grado de virilización de los genitales externos no influenció esta preferencia. El efecto organizacional de los esteroides sexuales sobre la sexualidad en la pubertad parece ser débil en comparación con los efectos prenatales. La exposición prenatal a los andrógenos también tuvo influencia sobre la frecuencia del cambio de sexo femenino a masculino. Todos los pacientes DSD 46,XY por exposición prenatal a los andrógenos deben ser controlados en el manejo de las cuestiones de género. Comentarios extraídos de los Autores.
Durante períodos prenatales críticos, los andrógenos actúan directamente en regiones neurales conteniendo receptores esteroideos y proveyendo cambios organizacionales en áreas del cerebro relacionadas con el comportamiento sexual. El primer y más fuerte período de sensibilidad cerebral a los esteroides sexuales es el tiempo prenatal. El segundo tiene lugar en la pubertad, y el desarrollo psicosexual se completará en la pubertad tardía. Se ha demostrado exhaustivamente que la exposición a los andrógenos favorece un de género masculino. En conclusión el trabajo demostró que la exposición a los andrógenos prenatales ejerce influencia en el desarrollo psicosexual humano, favoreciendo un rol de género, una identidad de género y una orientación sexual masculinas en los pacientes DSD 46,XY.
A pesar de la evidencia de que los estrógenos favorecen el desarrollo de las estructuras del cerebro masculino, e inducen comportamientos masculinos en ratones hembras expuestos, no existe evidencia de que los estrógenos influéncienla psico-sexualidad humana masculina. El grado de virilización genital externa no influencia al desarrollo psico-sexual. El efecto organizacional puberal de los esteroides sexuales no son suficientes para cambiar los resultados psico-sexuales, sugiriendo que estos efectos son más débiles que la exposición de los andrógenos prenatales en la psico-sexualidad humana. Los cambios de género fueron comunes en esta cohorte con DSD 46,XY, particularmente en las deficiencias de 5aRD2 y de 17b-HSD3. Sin embargo, los cambios de género también se observaron en otros diagnósticos, demostrando que todos los individuos 46,XY merecen una atención especial sobre los temas de género. Entre los pacientes que cambiaron su género, el deseo de cambiar el género se inició en temprano en la niñez. Debe instituirse un cuidado especial relacionado con los temas de género en los pacientes DSD 46,XY para disminuir su sufrimiento. Los autores piensan que estos hallazgos podrían ayudar en la decisión de asignación de sexo en los recién nacidos que genitales atípicos, y contribuyen a expandir el conocimiento sobre la influencia de los esteroides sexuales prenatales en la psico-sexualidad humana.

 

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Manejo de la enfermedad hipotalámica en pacientes con craniofaringioma. Christopher J. Thompson1,2 | Richard W. Costello2,3 | Rachel K. Crowley4,5
1Academic Department of Endocrinology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland 2Royal College of Surgeons in Ireland, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland 3Department of Respiratory Medicine, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland 4Department of Endocrinology, St Vincent’s University Hospital, Dublin, Ireland 5University College, Dublin, Ireland.

Resumen
Los pacientes con craniofaringioma tienen frecuentemente alta morbilidad y mortalidad cuando se los compara con la población general, y con otros pacientes con insuficiencia hipofisaria. Los tumores supraselares grandes que forman micropapilas que invaden las estructuras vecinas pueden producir daño hipotalámico antes la intervención terapéutica; Los intentos de cualquier resección amplia puede llevar a obesidad hipotalámica, trastornos del sueño, alteraciones de la sed y desregulación de la temperatura, así como insuficiencia hipofisaria total. El manejo de la masa tumoral y la pato-fisiología de las complicaciones hipotalámicas han sido revisadas en forma extensiva. Presentan un enfoque clínico práctico para el manejo de la enfermedad hipotalámica del paciente con craneofaringioma (CF) y remarcan los objetivos potenciales para futuras intervenciones farmacológicas y quirúrgicas.
Comentarios. En esta revisión clínica, los autores describen un enfoque clínico para la evaluación pediátrica y del adulto con CF (CP), con el foco en el manejo post-operatorio de largo tiempo de la enfermedad hipotalámica, y hacen una revisión de las evidencias de las intervenciones que mejoren la sobrevida, la salud y la calidad de vida en tales pacientes. Se realizó una búsqueda literaria usando Pub Med e incluyendo los términos CP, AND hypopituitarism, CP AND obesity, CP AND sleep, CP AND fertility, CP AND thirst.
El diagnóstico de un paciente con CF es un desafío para el endocrinólogo para ampliar sus roles clínicos tradicionales. El endocrinólogo debe involucrarse desde el comienzo en el plan terapéutico para minimizar el daño hipotalámico que producen la cirugía y la radioterapia, debe diagnosticar toda deficiencia hormonal y tratarla apropiadamente y debe tener un plan para prevenir o tratar el daño hipotalámico.
Luego de la cirugía o radioterapia debe realizarse una re-evaluación de los ejes endócrinos, el incremento de peso debe evaluarse inmediatamente e investigarse cualquier síntoma de alteración de la sed, sueño, o termorregulación. El endocrinólogo debería controlar el sueño, la dieta, metabolismo y psicología del paciente. Las complicaciones hipotalámicas tales como adipsia y diabetes insípida deben atenderse rápidamente.
El tratamiento de una complicación puede beneficiar a otra, por ejemplo, el tratamiento de la somnolencia puede ayudar en el manejo de la pérdida de peso. El uso de tromboprofilaxis en la hipertermia puede mejorar la mortalidad respiratoria o cardiovascular previniendo un trombo-embolismo fatal. La experiencia con estos pacientes es que un enfoque personalizado es clave y una actitud proactiva dentro del equipo es clínicamente beneficiosa.

 

363

Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Feb 25; 189:73-80. Deficiencia Aislada de Glucocorticoides: Causas Genéticas, y Modelos Animales. Maharaj A1, Maudhoo A1, Chan LF1, Novoselova T1, Prasad R1, Metherell LA1, Guasti L2.
1 Centre for Endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, Charterhouse Square, London, United Kingdom. 2 Centre for Endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, Charterhouse Square, London, United Kingdom.

Resumen
Los síndromes de resistencia hereditaria a la adrenocorticotrofina (ACTH) incluyen a la genéticamente heterogénea Deficiencia Familiar (o Aislada) de Glucocorticoides (FGD), y a la entidad clínica conocida como síndrome de Triple A. La base molecular de la resistencia suprarrenal al ACTH incluye alteraciones en la unión a ligandos, el tráfico de los receptores MC2R/MRAP, balance redox celular, síntesis de colesterol, y metabolismo de esfingolípidos. Bioquímicamente se manifiestan como exceso de ACTH. El síndrome de la Triple A es una condición hereditaria con una tétrada de insuficiencia suprarrenal, acalasia, alágrima, deficiencia de la enzima StAR, y neuropatía. La FGD es una condición autosómica recesiva caracterizada por la presencia de insuficiencia glucocorticoidea aislada con preservación de la secreción mineralocorticoidea. Primariamente hay tres subtipos establecidos de la enfermedad: FGD1, FGD2 y FGD3, correspondientes a mutaciones en el receptor de Melanocortina 2 (MC2R, 25%), la Proteína Accesoria del Receptor Melanocortina 2 (MRAP2, 20%), y proteína reguladora esteroidogénica aguda (StAR, 5-10%) respectivamente. En conjunto, las mutaciones en estos tres genes suman la mitad de los casos. Por secuenciación exómica total en pacientes negativos para estos tres genes, se identificaron otros que suman un 10% adicional (minichromosome maintenance 4 MCM4, nicotinamide nucleotide transhydrogenase NNT, thioredoxin reductase 2 TXNRD2, cytochrome p450scc CYP11A1, y sphingosine 1-phosphate lyase SGPL1). Estos nuevos genes han añadido estrés replicativo y oxidativo, y potencial redox alterado como mecanismos de daño adreno-cortical. Sin embargo el diagnóstico genético no está claro en alrededor del 40% de los casos.

PRINCIPALES CONCLUSIONES:

  • La base molecular de la resistencia al ACTH es heterogénea.
  • Clínicamente, la resistencia al ACTH se manifiesta como exceso de ACTH asociada a hipo-cortisolemia.
  • Los genes cuyas mutaciones causan Deficiencia Glucocorticoidea Familiar incluyen: melanocortin 2 receptor (MC2R), melanocortin 2 receptor accessory protein (MRAP), y steroidogenic acute regulatory protein (STAR).
  • Los genes involucrados en el balance cellular redox, síntesis del colesterol y metabolismo de esfingolípidos, también pueden estar comprendidos.
  • Los modelos murinos de FGD que se han desarrollado, imitan completa o parcialmente el fenotipo humano.

 

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Nature. 2018 Apr; 556(7700):249-254.La enzima metabólica PFKFB4 activa al coactivator transcripcional SRC-3 para estimular al cáncer de mama. Dasgupta S1,2, Rajapakshe K3, Zhu B3, Nikolai BC3, Yi P3, Putluri N3, Choi JM3, Jung SY4, Coarfa C3, Westbrook TF4, Zhang XH3, Foulds CE3,5, Tsai SY3, Tsai MJ3, O’Malley BW6.
1Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA. 2Department of Cell Stress Biology, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY, USA. subhamoy. 3Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.
4Verna & Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA. 5Center for Precision Environmental Health, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA. 6Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA.

Resumen
Las alteraciones, tanto del metabolismo celular como de los programas transcripcionales, son una de las características centrales del cáncer, que sostienen la rápida proliferación celular y las metástasis. Sin embargo, los mecanismos que controlan las interacciones entre la reprogramación metabólica y la regulación transcripcional permanecen oscuros. En este trabajo, los autores han demostrado que la enzima metabólica 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 4 (PFKFB4) regula la reprogramación transcripcional activando al coactivador de receptor esteroideo oncogénico-3 (SRC-3). Para ello han usado un método de pesquisa basado en la interferencia amplia del RNA de todo el kinoma, para identificar las kinasas potenciales que modulen las respuestas intrínsecas del SRC-3. Encontraron que la PFKFB4, una enzima reguladora que sintetiza a un regulador de la glicólisis, es un estimulador potente de la SRC-3, que es a su vez, un coregulador del receptor de estrógenos. La PFKFB4 fosforila a la SRC-3 en la serina 857 y estimula su activación transcripcional, mientras que, tanto la supresión de PFKFB4, como la expresión ectópica del Ser857Ala, una mutante  con actividad fosforilizante deficiente, produce la abolición de la actividad transcripcional inducida por la SRC-3. Funcionalmente, la activación de la SRC-3, inducida por la activación de la PFKFB4, dirige la producción del flujo de glucosa hacia la vía pentosa-fosfato generando síntesis de purinas por activación transcripcional de la enzima transketolasa. Además, las dos enzimas adenosina monofosfato deaminase-1 (AMPD1) y xantina dehidrogenasa (XDH), que participan del metabolismo de las purinas, son blanco de SRC-3, aunque podrían o no estar involucradas directamente en la síntesis de purinas. Desde el punto de vista mecánico, la fosforilación de la SRC-3 en la serina 857 aumenta la interacción con el factor de transcripción ATF4 para interactuar con promotores de genes. La ablación de SRC-3 o la de PFKFB4 suprimen el crecimiento de los tumores mamarios de rata y sus metástasis al pulmón así como lo hace la mutante SER857Ala-SRC-3. Los niveles de PFKFB4 y de SRC-3 fosforiladas están elevadas y correlacionan en los tumores de mama positivos para el receptor de estrógenos, mientras que en los tumores de pacientes que expresan niveles bajos de este receptor no se observa esta correlación. Estos hallazgos sugieren que la enzima de la vía Warburg PFKFB4, actúa como un activador molecular que acopla el metabolismo de los azucares con la activación transcripcional, estimulando al SCR-3 para promover la agresividad de los tumores matastásicos.

Comentario
Aunque el tema de esta publicación está afuera del campo de la pediatría, se trata de un avance muy prometedor para el manejo futuro del cáncer de mama.


Publicado en: Edición 73 - Mayo 2019, Revisiones Bibliográficas
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