Edición 72 - febrero 2019 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 72

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

 

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Springerplus. 2016 Sep 7;5(1):1508.

Polimorfismo y Expresión del gen TNF-α.

El-Tahan RR1, Ghoneim AM1El-Mashad N2. 1 Zoology Department, Faculty of Science, Damietta University, P.O. 34517, New Damietta, Damietta Egypt. 2 Clinical Pathology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura, Egypt.

Resumen

El factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) es una citoquina pro-inflamatoria con un rol importante en la patogénesis de varias enfermedades. Su gen codificante está localizado en el brazo corto del cromosoma 6, en la región del complejo mayor de histocompatibilidad clase III. La mayoría de los polimorfismos del gen TNF-α se localizan en su región promotora y se piensa que afecta la susceptibilidad y/o severidad de diferentes enfermedades humanas. Esta revisión resume los datos relacionados con la asociación entre el gen del TNF-α y los polimorfismos de su receptor, con el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Entre estos polimorfismos, el del promotor del gen TNF-α, -308G/A ha sido asociado varias veces con el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, también se han reconocido algunos resultados discrepantes.

Los otros polimorfismos descriptos del gen TNF-α han tenido poca o ninguna asociación con las enfermedades autoinmunes. También se comentan resultados recientes sobre moléculas que controlan la expresión del TNF-α. La discrepancia entre los diferentes datos podría estar relacionada parcialmente con las diferencias en el origen étnico de los individuos estudiados, o la abundancia y activación de otras moléculas que podrían interactuar con la región promotora del TNF-α, u otros elementos.

Comentarios.

Hay evidencias en la literatura de que el TNF-α está involucrado en la regulación de muchos procesos celulares importantes. Para ello primero se une a dos tipos de receptores de membrana de las células blanco, el TNFR1 y el TNFR2, y luego estimula la sobrevida celular activando a las quinasas pro-inflamatorias NF-κB y MAP (Locksley et al. 2001). La molécula activa a los fagocitos para captar y eliminar agentes infecciosos y restos celulares (Elahi et al. 2009). También aumenta la expresión de moléculas de adhesión del endotelio vascular para facilitar la acción de células inmunes, en particular neutrófilos y macrófagos, para que sean traslocados a los sitios de daño tisular e infección (Barbara et al. 1996). Los receptores de TNF-α son activos en sus formas solubles o unidas a membranas, y las formas solubles actúan como atenuadores fisiológicos de la actividad TNF.

Se han reportado asociaciones entre los polimorfismos genéticos del TNF‑α y algunas enfermedades autoinmunes, tales como el lupus eritematoso sistémico (SLE) y la artritis reumatoidea (RA). Se han detectado concentraciones altas de TNF‑α en el suero y en el fluido sinovial de pacientes con RA, y las concentraciones sanguíneas de TNF‑α correlacionan con la actividad de la enfermedad RA. En conjunto la expresión del TNF‑α parece estar controlada por la activación de otras moléculas celulares, factores nucleares, y segundos mensajeros. Sin embargo, se requieren más estudios para comprender bien las interacciones entre estas moléculas y el TNF‑α, y poder mapear más claramente las vías del TNF‑α. En resumen, la expresión del TNF‑α parece estar controlada por la activación de un conjunto de otras moléculas celulares que incluyen transductores de señales, factores nucleares y mensajeros moleculares.

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J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jan 1;104(1):95-102.

Reducción del Número de Biopsias de Tiroides Innecesarias y Mejoramiento de la Precisión Diagnóstica: hacia un TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) óptimo.  La TIRADS de la Amer Thr Assoc 1Ascoli V2Bosco D2Biffoni M3Giacomelli L3Maranghi M1Falcone R1Ramundo V1Cantisani V4Filetti S1Durante C1.

1 Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università di Roma “Sapienza,” Rome, Italy, 2 Dipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche ed Anatomo Patologiche, Università di Roma “Sapienza,” Rome, Italy, 3 Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Università di Roma “Sapienza,” Rome, Italy, 4 UOS Innovazioni Diagnostiche e Ultrasonografiche, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Umberto I, Università di Roma “Sapienza,” Rome, Italy.

Resumen:

CONTEXTO: La prevalencia de los nódulos tiroideos en la población general está  aumentando continuamente, y al menos la mitad de aquellos que se someten a biopsia son benignos. Se han propuesto varios sistemas de estratificación del riesgo mediante el uso de ecografía para descartar el “riesgo” de malignidad y evaluar si es necesaria la aspiración con aguja fina (AAF) para citología diagnóstica. OBJETIVO: Evaluar comparativamente la performance de cinco tests promovidos internacionalmente para identificar nódulos que no requieren citología post-(AAF), mediante el uso de sistemas de clasificación ecográfica (son los recomendados por las siguientes asociaciones: American Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Radiology (ACR), European Thyroid Association, y Korean Society of Thyroid Radiology).

El estudio buscó identificar nódulos cuyo estudio histológico puede ser postergado con mínimo riesgo, mediante la estimación de su valor predictivo negativo (VPN). DISEÑO: Estudio prospectivo de nódulos tiroideos en los que podría haberse evitado ser sometidos a AAF. ESTABLECIMIENTO: Centro de referencia académico. PACIENTES: Un total de 477 pacientes (359 mujeres, 75,2%); edad media (SD), 55.9 (13,9) años. PRINCIPALES MEDICIONES: Número de biopsias clasificadas como innecesarias, valor negativo falso (VNF), sensibilidad, especificidad, valor predictivo, para cada sistema. RESULTADOS: La aplicación de los criterios de los sistemas de AAF hubiera reducido el porcentaje de biopsias realizadas en un 17,1% a un total de 53,4%. El TIRADS del ACR permitió la mayor reducción (268 de 502). Excepto por la TIRADS Koreana, todos los otros sistemas mostraron buena performance discriminatoria pero redujeron menos el número de procedimientos. CONCLUSIONES: Los sistemas ecográficos internacionales garantizados variaron ampliamente en su capacidad para reducir el número de punciones con aguja fina innecesarias de nódulos tiroideos. La TIRADS de la Amer Coll. Radiol. superó a las otras, clasificando a más de la mitad de las biopsias como innecesarias con una cantidad de falsos negativos de 2,2%.

Comentarios:

El número de individuos portando nódulos tiroideos detectables sono-gráficamente continúa aumentando, con un número total estimado en 219 millones en los Estados Unidos, solamente. El desafío para los clínicos es identificar a aquello nódulos raros que conllevan una malignidad clínicamente relevante. La AAF se ha usado tradicionalmente con este propósito. Sin embargo, por lo menos la mitad de todos los nódulos sometidos a biopsia son finalmente benignos, y alrededor de un tercio tienen hallazgos citológicos no concluyentes.

Muchas sociedades tiroideas nacionales e internacionales han propuesto sistemas de estratificación de riesgo basados en ultrasonido, pero no hay evidencias robustas sobre las fortalezas y debilidades relativas de estos sistemas.

Para el estudio presente, los exámenes de ultrasonido fueron llevados a cabo porla Unidad de Cáncer Tiroideo de un gran Centro de Referencia académico.

Se enrolaron todos los pacientes referidos en forma consecutiva a la Unidad para citología del material de la AAF de un nódulo tiroideo, entre Noviembre 2015 y Mayo 2018. Un número de 832 nódulos se clasificaron usando cinco sistemas sonográficos de estratificación de riesgo antes de proceder a la AAF. La examinación ecográfica identificó 79 nódulos por debajo de 1 cm de diámetro, que fueron excluidos del análisis debido a la ausencia de características clínicas particulares. De los 753 nódulos que midieron >1 cm, 251 fueron también excluidos del análisis porque su estándar de referencia fue no concluyente. La cohorte final entonces fue de 502 nódulos tiroideos identificados en 477 pacientes (edad media 56 años, relación femenino/masculino 3,0. Treinta y seis (7,2%) lesiones cumplían con los estándares de referencia para malignidad. En 34 casos, el diagnóstico se basó en los hallazgos histológicos: 27 cáncer papilar de tiroides, 1 cáncer folicular de tiroides, 2 cáncer medular de tiroides, 1 cáncer anaplástico de tiroides, y tres metástasis de otros procesos malignos. Los dos restantes fueron clasificados citológicamente como TIR4/Bethesda V y se manejaron solamente con vigilancia activa. Las herramientas sonográficas de estratificación del riesgo utilizadas son básicamente evaluaciones histológicas de tests “de descarte” diseñados para identificar aquellos nódulos cuya identificación histológica puede postergarse con bajo riesgo de malignidad. El objetivo fue comparar las performances de los cinco sistemas ampliamente utilizados para lograr este gol. Cada sistema asigna pesos diferenciales distintos a las diversos  objetivos para evaluar el riesgo de malignidad de un nódulo, y el peso asignado a una característica, que varía sustancialmente de un sistema al otro. Los sistemas también difieren entre sí en términos de los límites de tamaño para identificar un nódulo dentro de una clase de riesgo dada, que requiere AAF. En estas cohortes, el número de biopsias realizadas se hubieran reducido si la decisión hubiera estado basada en una aplicación estricta de los sistemas internacionales comparados. Sin embargo, la reducción del número de biopsias  más importante y segura se hubiera logrado con el ACR TIRADS: Clasificó más de la mitad de las biopsias indicadas como innecesaria (268 de 502, 53.4%) y tuvo el número más bajo de resultado negativos falsos de todos los sistemas evaluados (6 de 268, 2.2%). Su habilidad para excluir malignidad y discriminar entre nódulos malignos y benignos fue sustancialmente mayor que la de sus competidores (valor predictivo negativo 97,8%). El alto número de biopsias planificadas identificadas como innecesarias, por este sistema, refleja el alto umbral que define para recomendar la biopsia de nódulos clasificados como de bajo riesgo. La TIRADS del ACR ubicó a todos los nódulos tiroideos dentro de una clase de riesgo, una ventaja clara sobre el sistema de la ATA (muy utilizado) que no clasificó un número importante de los nódulos estudiados (17,9%).

Este estudio también tiene limitaciones. Primero, es una cohorte de nódulos tiroideos seleccionada que ya habían sido marcados por otro médico. Segundo, el diagnóstico histológico podría dar resultados negativos falsos.

La mayor fortaleza del estudio de la ACR es su naturaleza prospectiva. Evalúa las características de cada nódulo durante exámenes en tiempo real antes de la aspiración. Este sistema clasificó más de la mitad de las biopsias solicitadas como probablemente innecesarias, con un valor predictivo negativo de 97,8%.

 

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J Clin Endocrinol Metab. 2019. Volume 104, Feb, Pag. 241–249

Algoritmos para Definir el Crecimiento Anormal en Niños: Validación Externa y Comparación Vía Muestras Apareadas

Scherdel1,2; S. Matczak3; J. Léger4; C. Martinez-Vinson5; O. Goulet6; R. Brauner7 , S. Nicklaus S8, Resche-Rigon M9, Chalumeau M2,3, Heude B1.

1INSERM, UMR1153 Epidemiology and Biostatistics Sorbonne Paris Cité Center, Early Origins of the Child’s Health and Development Team, Paris Descartes University, Villejuif, France. 2INSERM, UMR1153 Epidemiology and Biostatistics Sorbonne Paris Cité Center, Obstetrical, Perinatal, and Pediatric Epidemiology Research Team, Paris Descartes University, Paris, France.3Department of General Pediatrics, Necker-Enfants Malades Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris Descartes University, Paris, France. 4Department of Pediatric Endocrinology and Diabetology, Robert-Debré Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris Diderot University, Reference Centre for Endocrine Growth and Development Diseases, Paris, France. 5Department of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Robert-Debré Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris-Diderot University, Paris, France.6Department of Pediatric Gastroenterology-Hepatology and Nutrition, Necker-Enfants Malades Hospital, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris Descartes University, Paris, France. 7Unité d’Endocrinologie Pédiatrique, Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild, Paris Descartes University, Paris, France.8Centre des Sciences du Goût et de l’Alimentation, AgroSupDijon Centre National de la Recherche Scientifique, Institut National de la Recherche Agronomique, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France. 9INSERM, UMR1153 Epidemiology and Biostatistics Sorbonne Paris Cité Center, Epidémiologie Clinique, Statistique, pour la Recherche en Santé, Service de Biostatistique et Information Médicale, Saint-Louis Hospital, Paris Diderot University, Paris, France.

Resumen

CONTEXTO: El control del crecimiento de niños aparentemente normales intenta identificar alteraciones serias mediante el uso, tanto la experiencia clínica como de algoritmos que definan el crecimiento anormal. OBJETIVO: Se llevó a cabo un estudio de validación externa de la performance de siete algoritmos, en combinación con un estudio del impacto de la comparación del uso de las tablas de crecimiento normal propuestas por la Organización Mundial de la Salud (WHO) vs tablas de crecimiento  nacionales. DISEÑO: Se utilizó un enfoque de caso-referencia para niños con tres diagnósticos, Síndrome de Turner, deficiencia de GH y enfermedad celíaca (n = 341), incluyendo niños aparentemente sanos (n= 3406). Se calcularon para cada condición, sensibilidad, especificidad, y reducción teórica del tiempo al diagnóstico de cada algoritmo utilizando el método de la WHO o de tablas nacionales. RESULTADOS: Entre los dos métodos de alta especificidad (>98%) la regla de decisiones clínicas GROTE mostró mayor sensibilidad que el consenso Coventry (4.6% to 54% vs 0% to 8.9%, P < 0.05) y ofreció mayor reducción en tiempo al diagnóstico (mediana: 0.0 to 0.9 años vs 0 años, P < 0.05). Los valores de sensibilidad fueron significativamente más altos con las tablas de crecimiento de la WHO que con las nacionales, al costo de disminuir la especificidad. CONCLUSIÓN. La regla de decisiones clínicas GROTE tuvo la mejor performance para poder detectar temprano a las tres enfermedades, pero su potencial limitado para reducir el tiempo al diagnóstico sugiere que hay necesidad de mejores algoritmos basados en nuevas tablas. Comentarios:

Se han propuesto siete algoritmos para definir el crecimiento normal de la estatura. Algunos están basados en límites directos únicos y otros en combinaciones de parámetros auxológicos más complejos: los criterios de la WHO (OMS), Consenso Coventry, Consenso Holandés, Criterios GHRS, Regla de decisiones clínicas Grote, Regla de decisiones clínicas Saari para la enfermedad celíaca, con una especificidad mayor al 98% y una sensibilidad de 42% a 54% dependiendo de los objetivos buscados por el estudio. La sensibilidad fue más alta con la WHO que con las tablas de crecimiento nacionales pero perdiendo especificidad. La transportabilidad de estos resultados en términos de sensibilidad debe ser analizada más profundamente en niños con otras enfermedades, tales como enfermedfad de Crohn y craneofaringeoma. No obstante ello la sensibilidad de la Regla de decisión clínica Grote es baja y con potencial limitado para reducir el tiempo al diagnóstico. Se requieren mejores algoritmos para mejorar su sensibilidad sin perder especificidad.

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J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 1;104(3):658-664.

Riesgo de Meningioma en Pacientes Europeos Tratados con  Hormona de Crecimiento en la Niñez: Resultados de la Cohorte SAGhE (Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatments in Europe).  

Swerdlow AJ1,2Cooke R1, Beckers D3,4Butler G5,6Carel JC7,8, Cianfarani S9,10Clayton P11,12Coste J13,14, Deodati A9Ecosse E13,14, Hokken-Koelega ACS15,16Khan AJ11,12, Kiess W17, Kuehni CE18, Flück CE19, Pfaffle R17, Sävendahl L10Sommer G18Thomas M4, Tidblad A10Tollerfield S5, Zandwijken GRJ15,16.

1 Institute of Cancer Research, Division of Genetics and Epidemiology, London, United Kingdom. 2 Institute of Cancer Research, Division of Breast Cancer Research, London, United Kingdom. 3 Unite d’Endocrinologie Pédiatrique, Centre Hospitalier Universitaire Université Catholique de Louvain Namur, Yvoir, Belgium. 4 Belgian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetology, Brussels, Belgium. 5 University College London Institute of Child Health, London, United Kingdom. 6 University College London Hospitals National Health Service Foundation Trust, London, United Kingdom. 7 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Universitaire Robert-Debré, Department of Pediatric Endocrinology and Diabetology, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance, Paris, France. 8 Promoting Research Oriented Towards Early CNS Therapies, INSERM, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. 9 Dipartimento Pediatrico Universitario Ospedaliero “Bambino Gesù” Children’s Hospital-Tor Vergata University, Rome, Italy. 10 Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. 11 Royal Manchester Children’s Hospital, Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, United Kingdom. 12 Developmental Biology and Medicine, Faculty of Biology, Medicine, and Health, University of Manchester, Manchester, United Kingdom. 13 Biostatistics and Epidemiology Unit and Approches Psychologiques et Epidémiologiques des Maladies Chroniques Equipe d’Accueil, Paris, France. 14 Groupe Hospitalier Cochin-Saint Vincent de Paul and University Paris Descartes, Paris, France. 15 Dutch Growth Research Foundation, Rotterdam, Netherlands. 16 Erasmus Medical Center/Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, Netherlands. 17 Hospital for Children and Adolescents and Centre of Pediatric Research, University of Leipzig, Leipzig, Germany. 18 Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland. 19 Division of Paediatric Endocrinology, Diabetology, and Metabolism, University Children’s Hospital Bern, Inselspital, Bern, Switzerland.

Resumen

CONTEXTO: Se ha planteado la preocupación de que el tratamiento con GH en niños podría aumentar el riesgo de inducir un meningioma. Los resultados de los estudios publicados muestran resultados no consistentes y son limitados. OBJETIVO: Estudiar los riesgos de desarrollar un meningioma en relación con el tratamiento con GH. DISEÑO: Estudio de una cohorte con seguimiento vía registros de cáncer y otros registros. MATERIAL HUMANO DE BASE: Datos poblacionales. PACIENTES: Una cohorte de 10403 pacientes tratados con rhGH en cinco países europeos desde que este tipo de tratamiento comenzó a usarse en 1984. Los datos se tomaron de estadísticas de registros nacionales de cáncer. PRINCIPALES MEDICIONES: Incidencia del riesgo de meningiomas. RESULTADOS: Durante el seguimiento se detectaron 38 meningiomas. El riesgo de meningioma aumentó fuertemente en la cohorte total [incidencia estandardizada (SIR) = 75.4; 95% CI: 54.9 to 103.6], como consecuencia del alto riesgo en sujetos que habían recibido radioterapia por un proceso maligno subyacente (SIR = 658.4; 95% CI: 460.4 to 941.7). El riesgo no cambió significativamente en pacientes que no habían recibido radioterapia. El riesgo en los pacientes que había recibido radioterapia no se relacionó significativamente con la dosis diaria media de rhGH, duración del tratamiento de GH, o dosis acumulativa de GH. CONCLUSION: Estos datos agregan evidencias del alto riesgo de desarrollar un meningioma en los pacientes que reciben rhGH durante la niñez luego de haber sido sometidos a radioterapia intracraneal, pero sugieren que la GH puede no afectar el riesgo relacionado con la radioterapia, ya que no cambió el riesgo de meningioma en los pacientes tratados con rhGH que no recibieron radioterapia.

Comentarios  

La GH estimula las concentraciones séricas de IGF-1, el cual es antiapoptótico y mitogénico in vitro. Ha habido preocupación sobre si el tratamiento con r-hGH en pediatría podría incrementar el riesgo de cáncer. Los meningeomas expresan receptores de GH, y se ha reportado que la activación in vitro del eje GH/IGF-1 aumenta la velocidad de crecimiento de los meningeomas. En la cohorte del Estudio Americano de Sobrevivientes de Cáncer Infantil (Clayton PE, Nat Rev Endocrinol, 2011), el desarrollo de un segundo proceso maligno fue más común en pacientes tratados que en no-tratados con rhGH, siendo el meningeoma la segunda malignidad más común observada (40% de todos los segundos neoplasmas). Para analizar este riesgo con mayor poder estadístico, los autores analizaron el riesgo de meningeoma en el estudio europeo SAGhE, un gran estudio de cohortes tratadas con r-hGH. Se detectó que hubo un riesgo seis veces mayor en el sub-grupo de pacientes que habían recibido GH luego del tratamiento de cáncer, y dentro de estos, mayor riesgo en los que habían recibido radioterapia cráneo-espinal. Sin embargo, la principal razón del incremento del riesgo de meningioma en esta cohorte fue posiblemente la exposición a radiación ionizante. Estudios en cohortes previas del riesgo de meningeoma luego de exposición a radiaciones, habían encontrado un riesgo relativo aumentado, por Gy recibida.

En conclusión, los datos analizados agregaron evidencias de los altos riesgos relativos de meningeoma en pacientes tratados con r-hGH en la edad pediátrica luego de haber recibido radioterapia cranial por proceso maligno. Clínicamente es importante estar atentos de este riesgo en el seguimiento de estos pacientes. El conjunto de los datos publicados indican que el riesgo se relaciona principalmente con la radioterapia, aunque podría ser también que la mayor detección de meningeomas asintomáticos esté influenciada por el alto control médico y de imágenes cerebrales que se realiza en estos pacientes. Estos datos también sugieren que el tratamiento con r-hGH no ha aumentado el riesgo relativo de la radioterapia.

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Horm Res Paediatr. 2018, 90(4):275-282. doi: 10.1159/000492128.

Tempo Pubertal Acelerado en un Paciente 46,XY con Deficiencia de la Enzima Aromatasa.

Costanzo M1, Garcia-Feyling J2, Saraco N1,3Marino R1Pérez Garrido N1, Touzon MS1Viterbo G1, Lazzati JM1Patiño HC1, Mattone C1, Maceiras M1, Belgorosky A1,3, Guercio G1,3.

1Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina 2 Hospital Regional de Concepción, Tucumán, Argentina. 3Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina, abelgo12345@gmail.com.

Resumen

CONTEXTO: La deficiencia de la enzima aromatasa es una rara alteración autosómica recesiva. Los pacientes con constitución cromosómica 46,XY permanecen frecuentemente sin diagnóstico hasta la pubertad. Se han reportado solamente dos casos en edad prepuberal. Los datos sobre el desarrollo puberal son escasos. OBJETIVO: Reportar el fenotipo clínico y los estudios hormonales durante los períodos de la prepubertad y la pubertad temprana en un varón con deficiencia de la aromatasa. RESULTADOS: El paciente era el hermano mayor de una niña 46,XX con deficiencia de la aromatasa. El análisis molecular reveló una mutación homocigota previamente reportada (Arg192Cys) en el gen CYP19A1. El comienzo puberal fue a los 9,8 años de edad. A partir de los 11,3 años de edad se observaron signos de una pubertad rápidamente progresiva. Los estudios de laboratorio revelaron niveles de gonadotrofinas basales y post estimulación con GnRH normales, marcadores de células de Sertoli normales, y aumentos de la testosterona sérica. En la prepubertad, la densidad mineral ósea (BMD) de la columna lumbar fue normal pero durante la pubertad la acumulación de hueso fue incompleta llevando a una osteopenia. CONCLUSIÓN: En modelos animales y humanos de la deficiencia de la aromatasa se han reportado alteraciones de la secreción gonadotrófica. Es interesante que este paciente mostró pubertad acelerada y función pituitaria/gonadal aparentemente normal. Estos hallazgos sugieren que la actividad aromatasa podría ser necesaria para definir una progresión adecuada de la pubertad en los varones. Además sugieren que la deficiencia estrogénica, secundaria a la deficiencia de la aromatasa, sería responsable de una osificación mineral alterada de la columna vertebral durante la pubertad.

Comentarios.

Los estudios hormonales reportados en varones prepuberes con deficiencia de aromatasa y el caso presentado en este reporte muestran que los niveles de gonadotrofinas basales y estimulados por GnRH son normales, así como los niveles de inhibina B y AMH durante la lactancia y prepubertad. Estos hallazgos sugieren que en los niños normales los estrógenos no parecen jugar un rol importante en la regulación de la secreción gonadotrófica durante estos períodos. Es interesante que este paciente prepuberal con deficiencia de aromatasa presentó una aceleración de las características sexuales secundarias y función hipófiso-gonadal normal. El tiempo entre el comienzo de la pubertad y el estadío puberal Tanner 4 (G4 y P4) fue de 1,5 años. La progresión de la virilización genital en la pubertad temprana fue consistente con el significativo aumento de los niveles de la testosterona sérica basal, los que fueron algo más altos para su estadío de Tanner y su edad. También se observó que, al menos en los años prepuberales y puberales, la falta de estrógrenos podría no afectar la homeostasis de la glucosa ni el metabolismo de las grasas. En acuerdo con estas observaciones, el uso de inhibidores de la aromatasa en varones puberales ha sido asociado con efectos neutros o aún beneficiosos sobre la sensibilidad a la insulina, mientras que en hombres adultos, aún por tiempos breves, el uso de estos inhibidores se ha asociado con una disminución de la sensibilidad a la insulina. También los hallazgos de este estadío enfatizan la importancia de los estrógenos en la adquisición de masa ósea durante la pubertad masculina.

A pesar de que la deficiencia de la aromatasa es una condición recesiva, se han reportado más individuos afectados femeninos (n = 26) que masculinos (n = 12). Esta menor representación de pacientes 46,XY podría explicarse por la falta de hallazgos significativos en las primeras décadas de la vida que podrían demorar o impedir el diagnóstico. La progresión rápida de la pubertad podría ser una característica adicional en el fenotipo de los varones con deficiencia de aromatasa y facilitar para mejorar la identificación de los varones puberales afectados que parecieran estar sub-diagnosticados.

En resumen, la deficiencia de aromatasa es un modelo humano útil para evaluar el rol de los estrógenos en la evaluación de la secreción gonadotrófica, como se ha descrito previamente. La progresión puberal acelerada observada en este paciente 46,XY con deficiencia de la aromatasa sugiere que la actividad aromatasa podría estar involucrada en el tempo de la pubertad masculina. El hallazgo de una rápida progresión de las características sexuales secundarias en un varón podría ser un signo temprano para alertar al médico a considerar la posibilidad de la presencia de una deficiencia de la aromatasa, especialmente cuando está asociada a una maduración ósea demorada.

 

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J Clin Endocrinol Metab 103: 370–375, 2018

Tratamiento Exitoso con Oxitocina y Naltrexona en un Niño Varón con Obesidad Hipotalámica Post Resección de un Craneofaringeoma. 

Eugenie A. Hsu1, Jennifer L. Miller2 Francisco A. Perez,3 and Christian L. Roth4,5

1Department of Psychiatry, Kaiser Permanente Medical Center, Oakland, California 94611; 2Division of Endocrinology, Department of Pediatrics, University of Florida, Gainesville, Florida 32611; 3Department of Radiology, Seattle Children’s Hospital and Research Institute, Seattle, Washington 98145; 4Center for Integrative Brain Research, Seattle Children’s Hospital and Research Institute, Seattle, Washington 98101; and 5Department of Pediatric Endocrinology, Seattle Children’s Hospital and Research Institute, Seattle, Washington 98145

CONTEXTO:

La obesidad hipotalámica es una condición común, frecuentemente resistente al tratamiento, en los sobrevivientes post cirugía del craneofaringeoma (CF), asociada a pobre calidad de vida en esta población. Ha sido demostrado que la oxitocina (OT), un péptido hipotalámico, es un regulador del balance energético, y tiene efectos anorexígenos en estudios en animales. La naltrexona (NAL), un antagonista opioideo, ha sido demostrado que es capaz de aliviar la ansiedad por comer y potenciar los efectos de la OT.

DISEÑO:

En este estudio observacional de paciente, los autores administraron OT por vía intranasal durante 10 semanas (Fase 1), seguida de 38 semanas (Fase 2) en un varón de 13 años de edad con obesidad hipotalámica confirmada e hiperfagia post resección de un CF. El tratamiento resultó en 1) reducción del escore z del índice de masa corporal (BMI) de 1,77 a 1,49 en las 10 semanas de la fase 1; 2) reducción del BMI 1,49 a 0,82 en las 38 semanas de la fase 2; 3) reducción de la hiperfagia durante las fases 1 y 2; 4) continuación de la búsqueda ansiosa de comida alta en carbohidratos en ausencia de hambre durante las fases 1 y 2; y 5) sostenida reducción de peso durante la disminución de control paternal y acceso libre a la comida en la casa durante las últimas 2 semanas de la fase 2.

CONCLUSIÓN:

Esta exitosa intervención en la obesidad hipotalámica e hiperfagia relacionada con el CF de la OT, sola y combinada con NAL, es alentadora para continuar estudios futuros en esta forma severa de obesidad.

Comentarios:

La obesidad es considerada una seria morbilidad que contribuye frecuentemente a una pobre calidad de vida en los sobrevivientes de CF, la obesidad hipotalámica (OH) es un síndrome severo de obesidad con limitadas opciones de tratamiento y pobres resultados.

Por su alta prevalencia en los sobrevivientes del CF, el pan-hipopituitarismo de los pacientes es tratado con varias terapias hormonales para reemplazar a las hormonas hipofisarias deficientes. Sin embargo, la OT, un neuropéptido hipotalámico, no es típicamente reemplazada debido a la falta de evidencias de su necesidad médica. Entre los individuos con síndrome de Prader-Willie que comparten varias características fenotípicas con los sobrevivientes de CF, incluyendo dificultades sociales, obesidad, e hiperfagia, la administración intranasal de OT ha demostrado beneficios múltiples, incluyendo la reducción del apetito incontrolable.

Los sistemas cortico-límbico y meso-límbico juegan un rol central en la regulación de la conducta alimentaria vía la mediación de los aspectos placenteros de la comida, y se ha demostrado en hombres obesos que la NAL disminuye el placer subjetivo de la comida, la ingestión de alimentos y el apetito en hombres obesos.

Estudios en animales muestran que la NAL tiene efectos sobre la reducción de la hiperfagia excesiva, y además, los opioides disminuyen la OT y los antagonistas de opioides, a la inversa, aumentan la liberación de OT y potencian sus efectos.

Descripción de un caso. El paciente S fue sometido a la resección transcraneal de un tumor identificado como un CF multiquístico y sólido. No se realizó ningún tratamiento radiante. Luego de la resección se constató disminución de la visión, diabetes insípida adípsica, insuficiencia suprarrenal, deficiencia tiroidea y deficiencia de GH. Además del panhipopituitarismo, S desarrolló hiperfagia y obesidad poco tiempo después de la resección tumoral. En forma similar a la experiencia con muchos sobrevivientes de CF, S comenzó a exhibir una conducta alimentaria patológica: frecuentes quejas de tener hambre, buscar comida en medio de la noche, robar comida, y excesivo placer por ingerir alimentos. Un estudio de MRI mostró evidencia de daño en el piso del tercer ventrículo e hipotálamo anterior en forma bilateral, incluyendo la región de los núcleos paraventricular y supraóptico. También se observó evidencia de daño unilateral en el hipotálamo medio y posterior, incluyendo el núcleo arcuato.

Las 10 semanas iniciales de tratamiento.

Al comienzo del tratamiento, los síntomas de hipopituitarismo de S fueron tratados con dosis de reemplazo de desmopressina, hidrocortisona, levotiroxina, liotironina, y hormona de crecimiento. Además, S recibió aceite de pescado por su hiperlipidemia, 6 mg/noche de melatonina y 5 mg/d de dextroanfetamina para su ritmo circadiano alterado y somnolencia, respectivamente. Cuatro meses después de comenzar el tratamiento con OT, S comenzó a recibir testosterona por vía subcutánea 24 mg/sem para inducir la pubertad debido al hipogonadismo hipogonadotrófico. Debido a su pobre respuesta a la dosis de 6 mg/noche de melatonina, la dosis de melatonina fue disminuida 0,3 mg/noche 7 meses después de comenzar con OT.

Treinta días antes de comenzar con la dosis terapéutica, S medía 170 cm y pesaba 77 Kg; Luego de 10 semanas de tratamiento, medía 171 cm y pesaba 72,6 kg; perdió 4,4 kg. S mostró cambios cualitativos notorios en las áreas de mejoría de la saciedad (dejando comida sin terminar), menor urgencia para comer, y menor preocupación por la comida. A pesar de esta mejoría se veía atraído por los dulces.

Los antagonistas del receptor de opioideos, como el NAL, pueden reducir la necesidad ingerir ciertos alimentos. En un estudio de los efectos del NAL sobre el líquido céfalo-raquídeo en humanos, Gordon et al. (J Endocr Soc. 2017) encontraron que la estimulación por NAL de la “agouti-related protein” y el cortisol podrían mitigar la ingestión de alimentos que producen placer (dulces). La dependencia de alimentos y de drogas estaría relacionada, pero los efectos del NAL podrían requerir una función hipotálamo-hipofisaria intacta. No obstante ello el NAL podría haber potenciado le efecto terapéutico de la OT estimulando la liberación de la OT endógena existente.

El evidente deterioro de la calidad de vida de los pacientes con obesidad post- cirugía del CF debe estimular la búsqueda de mejores maneras de reducir este efecto indeseable. Obviamente, un objetivo importante es disminuir el daño quirúrgico evitando al mismo tiempo la recidiva tumoral. De todas formas el uso del tratamiento con OT representa un avance, pero que asimismo, debe ser mejorado.


Publicado en: Edición 72 - febrero 2019, Revisiones Bibliográficas
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