Edición 70 - Octubre 2018 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 70

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

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J Clin Endocrinol Metab 103: 2079–2082, 2018
Mosaicismo 45,X/46,XY Presentando Criptorquidismo Unilateral Aislado y un Kariotipo Normal en Sangre. Grazia Morandi,1,2* Manuela Cerbone,1,2* Elisa B. Lamback,1,2 Eleni Rapti,1,2, and Mehul T. Dattani1,2 , 1Department of Endocrinology, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, United Kingdom; and 2Section of Genetics and Epigenetics in Health and Disease, Genetics and Genomic Medicine Program, University College, London Great Ormond Street Institute of Child Health, London WC1N 1EH, United Kingdom

Resumen
CONTEXTO: El mosaicismo 45,X/46,XY es un alteración del desarrollo sexual que resulta en un desarrollo gonadal anómalo, junto con un fenotipo genital, un crecimiento y un desarrollo puberal, impredecibles. DESCRIPCIÓN DEL CASO: Se presentó un varón de 2 años de edad con un testículo derecho no palpable. El cariotipo en sangre era 46,XY. Durante una laparoscopía realizada para la fijación del testículo derecho, se reveló la existencia de un “streak” gonadal junto con estructuras Mullerianas, que se extirparon; mientras que en el lado izquierdo se encontró un testículo normalmente descendido. El cariotipo en la gónada extirpada fue 45,X/46/XY. El niño creció en el percentilo 2, dentro del rango de talla midparental, hasta el momento de la pubertad, cuando su estatura empeoró debido a una ausencia de empuje puberal de crecimiento, por lo que se inició tratamiento con rhGH. El niño inició una pubertad espontánea (13 años de edad), y mostró una progresión puberal normal. Sin embargo, a partir de los 15 años de edad, tuvo niveles normales-bajos de testosterona, FSH aumentada, y reducción de la inhibina B sugestivos de función testicular declinante. Su talla final tuvo un escore de desviación estándar (SDS) de -2.24 (-2.24 SDS al iniciar GH, -2.16 talla media parental). CONCLUSIONES: Este caso describe in fenotipo masculino con problemas leves asociado a un mosaicismo 45,X/46, XY, sin ambigüedad genital, y muestra que puede haber insuficiencia testicular a partir de la adolescencia.  Un diagnóstico temprano es crucial para monitorear el riesgo de tumor y problemas de fertilidad que podrían aparecer en estos pacientes.

Comentarios
El mosaicismo 45,X/46,XY es un hallazgo genético raro que lleva a cuestiones de manejo complejas con respecto al sexo de crianza y a la inseguridad del fenotipo genital y gonadal en los niños afectados. En este individuo en particular, el cariotipo en sangre fue 46,XY, compatible con la masculinización normal de los genitales externos que tuvo lugar durante su vida fetal. Además, tuvo un testículo descendido normalmente junto con un testículo no palpable en el otro lado. En la cirugía, a la edad de 2 años, se observó en el escroto, un testículo de apariencia normal y una gónada tipo “streak”. Este mosaicismo tisular podría estar presente en otros órganos, como el cerebro, hígado, corazón, etc., con consecuencias para su salud no predecibles en este niño. Por ahora tuvo una pubertad espontánea masculina normal, pero el actual perfil hormonal sugiere que podría haber una función testicular declinante en el futuro y problemas con su fertilidad.
Los pacientes 45,X/46,XY exhiben un aumento en el riesgo de desarrollar tumores, no solamente en gónadas indiferenciadas abdominales sino también en gonadas intra-testiculares, disgeneticas o aparentemente normales. En gónadas disgeneticas, la formación de gonadoblastoma in situ o un tumor germinal invasivo sucede en el 15-52% de los casos. Aunque en el pasado, se recomendaba la gonadectomìa precoz, ahora se prefiere un enfoque más conservador para permitir una producción hormonal endógena inicial, y por lo tanto pubertad espontanea, y demorar la cirugía irreversible hasta la adultez.
El crecimiento suele estar consistentemente afectado en estos pacientes. Se han reportado resultados variables luego del tratamiento con rhGH, con una revisión reciente que concluye que, aunque puede haber una mejoría en el crecimiento en el medio término, los datos finales son desilusionantes. Sin embargo, un comienzo temprano, y dosis relativamente elevadas podrían lograr mejores resultados, como podría ser el caso en este paciente.

  

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J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017 Jun 1;9(2):95-100
Hipogonadismo hipogonadotròfico debido a una nueva mutaciòn del gen FGFR1. Akkuş G, Kotan LD, Durmaz E, Mengen E, Turan İ, Ulubay A, Gürbüz F, Yüksel B, Tetiker T, Topaloğlu AK. Çukurova University Faculty of Medicine, Division of Pediatric Endocrinology, Adana, Turkey, E-mail: ktopaloglu@cu.edu.tr.

Resumen
OBJECTIVO: La etiologìa genetica subyacente del hipogonadismo hipogonadotrofico (HH) es heterogénea. El factor de crecimiento fibroblastico (FGFR1) es esencial en la ontogenia de las neuronas liberadoras de gonadotrofinas. Las mutaciones con pérdida de función en el gen FGFR1 causan fenotipos variables, que incluyen desde retardo puberal hasta HH idiopático (IHH) o síndrome de Kallmann (KS). Debido a que la mutaciones en FGFR1 son relativamente comunes, reconocerlas y asociarlas con los fenotipos podría mejorar el manejo clínico. MÈTODOS: En este trabajo se pesquisaron 52 pacientes IHH/KS. RESULTADOS: Los autores identificaron tres nuevas mutaciones en el gen FGFR1 (IVS3-1G>C, p.W2X, y p.R209C). A pesar de que se predijo una función proteica nula, los pacientes de las familias con la nueva mutación tuvieron HH normòsmico con o sin un fenotipo no-reproductivo. CONCLUSION: Estos hallazgos enfatizan aùn màs, la gran variabilidad en los fenotipos del IHH/KS en las mutaciones en FGFR1. .

Comentarios.

Hasta este momento por lo menos 17 genes se han asociado al síndrome de Kallmann. Estos genes incluyen KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A, FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, FLRT3, NELF, FEZF1, y CCDC141. El KS es causado màs comunmente por el gen KAL1 que codifica para la anosmina1. El gen FGFR1 codifica a un receptor tirosina kinasa, que es mediador de la señalización de factores de crecimiento fibroblasticos. Se detectan varias anomalías congénitas que no están asociadas a con el sistema reproductivo, tales como defectos de la diferenciación del riñón y de los dientes, y de la morfogénesis del oído y del paladar. En una proporción de pacientes KS secundario a mutaciones en FGFR1 se han encontrado alteraciones en el desarrollo de tractos axonales cortico-espinales, indicando que la señalización de factores de crecimiento fibroblasticos juega roles importantes en muchos otros procesos del desarrollo. El rol preciso jugado por los genes KS en estos procesos no se conoce, pero se ha demostrado que el FGFR1 tiene papeles importantes en la angiogénesis, el desarrollo embrionario, y la curación de las heridas.
En su cohorte, los autores estudiaron a 52 pacientes IHH/KS (36 masculinos, 16 femeninos). La mayoría de ellos eran normosmicos (nIHH) y los 12 restantes eran casos de IHH anosmico o o hiposmico. El diagnostico se baso en retardo o ausencia de pubertad espontanea a partir de los 13 años en las niñas (estadìo mamario Tanner 1) y de los 14 años en los varones (volumen testicular <4 ml). Las edades òseas de los pacientes superaban 11,5 años, con concentraciones testosterona y estradiol a niveles hipo gonadales [<20 ng>Familia 1
La “probando” fue una paciente mujer de 17 años de edad que consulto por falta de desarrollo mamario y amenorrea primaria. El análisis cromosómico mostro un cariotipo 46,XX. Los resultados de ultrasonografía pélvica y RMN de cráneo fueron normales. Una de sus hermanas, una mujer de 22 años que también consultó por falta de desarrllo mamario y amenorrea primaria fue diagnosticada como IHH. Su sentido de olfación era normal y su cariotipo 46,XX. Sus niveles de estradiol, LH, y FSH eran prepuberales. Los padres eran primos sanos. Una media-hermana de 16 años de edad con retardo puberal y amenorrea primaria, también fue diagnosticada como IHH.
Las tres hermanas afectadas y la madre no afectada portaban la nueva mutación heterocigota IVS3-1G>C (g.G3888C). Esta mutación genera un “splicing” en el intron 3 con “skipping” del exón 4, y formación de una proteína totalmente diferente.

Familia 2
La probando fue una joven de 18 años de edad también afectada con falta de crecimiento mamario y amenorrea primaria. El olfato era normal. La respuesta la test de GnRH generò picos máximos de FSH y LH de 2,8 y 2,1 mIU/ mL, respectivamente. Uno de sus hermanos de 15 años de edad consultó por pubertad retrasada. El volumen testicular era 2 ml, bilateralmente y el olfato normal. El vello axilar y pubiano estaban en estadio 1, y el olfato era normal. Los niveles de las hormonas de la reproducción se midieron en estadio pre-puberal. El hermano afectado portaba la mutación p.W2X (c.G6A) en forma heterocigota.

Familia 3.
El probando era un varòn de 14 años de edad, referido por micropene. y ausencia de erecciones. Tenía el sentido del olfato disminuido. Volumen testicular 2 ml, bilateral. No habìa defectos de la lìnea media; talla y peso, 160 cm y 54 Kg, respectivamente. Los niveles basales de testosterona y gonadotrofinas eran prepuberales. El cariotipo, 46,XY y la RMN craneal normal.  Un tío materno también no tuvo pubertad espontánea y padece anosmia. La familia es de origen árabe.
Hasta ahora se han reportado tres casos de discordancia entre el cariotipo en sangre (46,XY) y en gónadas (45,X/46XY). Dos pacientes se presentaron con genitales ambiguos a la edad de 1 año, y con testículo izquierdo no descendido e hipospadias pene-escrotal a la edad de 16 años, respectivamente. El tercer caso fue un recién nacido con genitales ambiguos, en quien se encontraron secuencias derivadas del cromosoma 1 se detectaron en la gónada disgenetica y en fibroblastos de piel. Mediante un análisis de secuenciación tipo Sanger de la región codificante total del FGFR1 (HGNC:3688 NM_001174063, NP_001167534) se revelaron tres nuevas mutaciones. El paciente mostro datos bioquímicos de función testicular posiblemente declinante. Se conoce que la mayoría de los pacientes 45,X/46,XY nacidos con genitales ambiguos son infértiles. Aún en los pacientes con fenotipos moderados, la espermatogénesis puede ser incompleta en la adultez.

 

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J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1273-1276. doi: 10.1210/jc.2017-02636.
Discordancia en la Dependencia de la Señalización de Kisspeptina entre la Mini Pubertad vs. la Pubertad Adolescente: Evidencia Genética Humana. Shahab M1, Lippincott M1, Chan YM2, Davies A1, Merino PM3, Plummer L1, Mericq V3, Seminara S1.1 Harvard Reproductive Sciences Center and Reproductive Endocrine Unit, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts. 2 Division of Endocrinology, Department of Medicine, Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts. 3 Institute of Maternal and Child Research, University of Chile, Santiago, Chile.

Resumen
ContextO: La señalización hipotalámica de la kisspeptina juega un rol crítico  en la iniciación y el mantenimiento de la función reproductiva. Las mutaciones bialélicas en la secuencia codificante de su receptor (conocido como KISS1R o GPR54) han sido identificadas en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico, pero no se conoce si sus variantes también pueden ser asociadas con alteraciones reproductivas bialélicas relacionadas. DESCRIPCIÓN DE UN CASO: Se identificó una variante homocigota missence (c.890G>T p.R297L) en un niño que presentó micro-falo y criptorquidia bilateral. Ha sido reportado que esta variante reduce, sin abolirla, la señalización post-receptor in vitro. La evaluación bioquímica durante el período neonatal reveló niveles bajos de testosterona. A la edad de 11 años y ocho meses el niño comenzó a mostrar aumentos del volumen testicular. A la edad de 17 años y 3 meses su volumen testicular era de 20 ml; su longitud peneana 7,3 cm y tenía niveles circulantes de gonadotrofinas y testosterona adultos. CONCLUSION: Este caso reporta la asociación de una mutación bialélica con pérdida de función con una adolescencia en tiempo normal. Debido a que esta variante en la secuencia codificante del gen se asoció con micro-falo neonatal y criptorquidismo, se muestra que hay diferentes niveles de dependencia de la cascada hipotalámo-hipófiso-gonadal en la señalización de la kisspeptina durante la vida temprana pero no en la adolescencia, sugiriendo que la estimulación fetal y la mini-pubertad del lactante tienen una mayor dependencia de la liberación de LH inducida por kisspectina que la pubertad adolescente.

Comentarios
A pesar de la importancia de la señalización de kisspectina en la modulación de la secreción de GnRH, las mutaciones en las secuencias codificantes de KISS1R son una causa relativamente rara de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI), caracterizada por deficiente liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Para determinar el alcance de los fenotipos reproductivos asociados a variantes en el KISS1R, los autores examinaron las secuencias codificantes del gen en >1600 pacientes con un espectro de fenotipos reproductivos. Los sujetos (N = 1337) con HHI fueron citados a la Unidad de Reproducción del Massachusetts General Hospital para participar en estos estudios genéticos. Entre los 1337 individuos, nueve de ellos (ocho varones y una mujer) se identificaron como portadores de en las secuencias codificantes del KII1R (ocho homocigotas, un heterocigota compuesto). Ocho de los nueve probandos tenían HHI; sin embargo uno de ellos, el individuo de este caso clínico, no tenía HHI. Se lo describe como sigue: De ascendencia chilena, había nacido a término (peso corporal 3,02 Kg) con micro-falo y criptorquidia bilateral. El cariotipo es normal y tiene imágenes normales de los bulbos olfatorios y el cerebro. A los 2 meses de edad el niño tenía una testosterona baja (13 ng/dL), con niveles de 2.9 mIU/mL de LH y 1.9 mIU/mL de FSH; El sujeto fue subsiguientemente tratado con enantato de testosterona (75 mg/mes por 3 meses): su longitud peneana aumentó 1,7 cm. Se hicieron orquidopexias a los 2,5 (derecho) y 4 años de edad. Luego recibió tratamiento con testosterona adicional por el micro-falo durante el resto de la prepubertad, y finalmente desarrolló una pubertad espontánea pero parcial. Se realizó una pesquisa de 14 genes asociados a HHI que reveló una rara variante homocigota missence (R297L) en el KISS1R. Esta variante tiene una frecuencia de 1/4320. Una construcción mutante R297L mostró una reducción pequeña, pero significativa en movilización de Ca++ dependiente de kisspectina in vitro. La R297L tiene una actividad máxima del 85% de la del gen salvaje. Ambos padres no afectados portaban la misma mutación en forma heterocigota.
Variantes con pérdida de función han sido identificadas en el KISS1R de pacientes con HHI. Dos casos reportados han descripto también variante en KISS1R con mini-pubertad anormal. Estos datos en conjunto parecen apoyar un rol importante para la kisspectina como estimulador de la secreción de LH inducida por GnRH a lo largo de la vida reproductiva.
El paciente índice reportado desafía a la noción de que tanto la mini-pubertad como la pubertad son igualmente dependientes de la señalización de la kisspectina. El sujeto reportado tuvo una mini-pubertad anormal, revelado por niveles bajos de testosterona en suero, con pubertad normal en la adolescencia.
La discordancia parecería sugerir que las neuronas GnRH en la mini pubertad son más sensibles a la integridad de la señalización de kisspectina que en la adolescencia.
Los autores no comentan, sin embargo, que esta conclusión debe ser confirmada, ya que definir y demostrar la normalidad de la mini-pubertad es dificultoso por varias razones importantes, la brevedad de su duración (unos pocos meses), la reversibilidad del fenómeno, el escaso cambio del volumen testicular, y la pobreza de la masculinización, comparando con la pubertad del adolescente masculino.
Lo que podría concluirse es que la ausencia de mini-pubertad no es confiable para pronosticar las características de la futura pubertad en ese individuo.

 

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Horm Res Paediatr. 2018;89(1):13-21. doi: 10.1159/000481777.
Variaciones en el Número de Copias Recurrentes Asociadas con Talla Baja Sindrómica de Causa Desconocida. Homma TK1,2, Krepischi ACV3, Furuya TK4, Honjo RS5, Malaquias AC6, Bertola DR5, Costa SS3, Canton AP1, Roela RA4, Freire BL2, Kim CA5, Rosenberg C3, Jorge AAL1,2. 1 Unidad de Endocrinología Genética, Laboratorio de Endocrinología Celular e Molecular LIM25, Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidad de Sao Paulo (FMUSP), Sao Paulo, Brasil. 2 Unidad de Endocrinología do Desenvolvimiento, Laboratorio de Hormonas e Genética Molecular LIM42, Hospital das Clínicas da Facultad de Medicina da Universidad de Sao Paulo (FMUSP), Sao Paulo, Brasil. 3 Department of Genetics and Evolutionary Biology, Institute of Biosciences, University of São Paulo (IB-USP), Sao Paulo, Brazil. 4 Laboratorio de Oncología Experimental LIM24, Departamento de Radiología e Oncología, Centro de Investigación Translacional en Oncología do Instituto do Cáncer do Estado de Sao Paulo (CTO/ICESP), Facultad de Medicina da Universidad de São Paulo (FMUSP), Sao Paulo, Brasil. 5 Unidad de Genética do Instituto da Crianza, Hospital das clínicas da Facultad de Medicina da Universidad de Sao Paulo (FMUSP), Sao Paulo, Brasil. 6 Unidade de Endocrinologia Pediatrica, Departamento de Pediatria, Irmandade da Santa Casa de Misericordia de São Paulo, Facultad de Ciencias Médicas da Santa Casa de São Paulo, Sao Paulo, Brasil.

Resumen
CONTEXTO/OBJETIVOS: Los desbalances genéticos son responsables de muchas de las causas de la talla baja de etiología desconocida. Este estudio busca identificar las Variantes en el Número de Copias (VNC) recurrentes y patogénicas, en pacientes con Talla Baja de etiología desconocida. MÉTODOS: Se seleccionaron 229 niños con talla baja y facciones dismórficas, retardo en el desarrollo, y/o retardo mental, pero sin un síndrome reconocido. Todos los pacientes se evaluaron por técnica de microarray cromosómico (array basado en hibridación genómica comparativa/array de polimorfismo nucleótido único). Además, se buscaron bases de datos y estudios previos para recuperar VNCs recurrentes patogénicas, asociadas a talla baja. RESULTADOS: Se identificaron 32 VNCs patogénicas/probablemente patogénicas en 229 pacientes. Luego de revisar la literatura, se seleccionaron cuatro estudios previos que evaluaron VNCs en cohortes de pacientes con talla baja. En conjunto, se juntaron 671 pacientes con talla baja de causa desconocida evaluados por microarray cromosómico. Se identificaron VNCs patogénicas/probablemente patogénicas en 87 pacientes (13%). Se observaron 7 VNCs recurrentes: 22q11.21, 15q26, 1p36.33, Xp22.33, 17p13.3, 1q21.1, 2q24.2. Fueron responsables de aproximadamente 40% de todos los desbalances genómicos patogénicos/probablemente patogénicos encontrados en los pacientes con talla baja de causa no-conocida. CONCLUSIONES: Las VNCs parece que juegan un rol significativo en los pacientes con talla baja. Se deberá usar la técnica de microarray cromosómico como herramienta diagnóstica en la evaluación de las alteraciones del crecimiento, especialmente para los síndromes de talla baja de causa desconocida.

Comentarios
La evaluación genética de la estatura baja es importante no solamente para el diagnóstico, sino también para proveer información adicional a los pacientes y sus familias en lo que concierne a la historia natural, el pronóstico, los tratamientos disponibles y un consejo genético preciso.
Entre 229 pacientes con talla baja analizados con microarray cromosómico observaron 77 VNC raras en 73 pacientes. De ellas clasificaron a 25 como patogénicas y 7 probablemente patogénicas. La VNCs patogénicas/probablemente patogénicas presentaron las características siguientes: tamaño de 0,5 a 6,7 Mb (84,4% mayores a 1 Mb); 26 deleciones y 6 duplicaciones. Diecinueve VNCs se superpusieron con coordenadas genómicas de síndrome de microdeleción/microdu­plicación asociados a talla baja ya conocidos.
­La evaluación genética de la talla baja es importante, no solamente para el diagnóstico, sino para proveer información adicional a los pacientes y sus familias en relación a la historia natural, historia, pronóstico, tratamientos disponibles, y consejo genético preciso.
Revisando la literatura relacionada con las VNCs y riesgo de talla baja, encontraron 6029 estudios que usaron tecnologías de microarray cromosómico. De estas, 258 incluyeron alteraciones del crecimiento o talla baja. Se seleccionaron las más relevantes. Junto con el presente estudio seleccionaron 87 pacientes y 7 VNCs recurrentes en la talla baja. En conclusión, el microarray cromosómico hizo posible identificar la etiología del síndrome de baja estatura en el 13% de los casos en los cuales la clínica fue incapaz de establecer un diagnóstico. Más aún observaron que algunas VNCs se asociaron a la talla baja (40,2% de los casos). Entre ellas identificaron que estaban involucrados genes asociados a la talla baja como IGF1R y SHOX.

 

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J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):2794-2801. doi: 10.1210/jc.2018-01205.
La Terapia con GH en los Niños Sobrevivientes de Cáncer: Revisión Sistemática y Meta-análisis1,2,3,4,5: Sfeir JG1,2, Kittah NEN2, Jasim S1,3, Chemaitilly W4, Cohen LE5, Murad MH1.
1 Evidence-Based Practice Center, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. 2 Division of Endocrinology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. 3 Division of Endocrinology, Metabolism and Lipid Research, Washington University in St. Louis, School of Medicine, St. Louis, Missouri. 4 Department of Pediatric Medicine, Division of Endocrinology, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee. 5 Division of Endocrinology, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Resumen
CONTEXTO: La deficiencia de GH (GHD) es común entre los niños sobre-vivientes de cáncer (NSC) con historia de tumores, cirugía, y/o radioterapia involucrando la región hipotálamo-hipofisaria. Los autores buscaron evaluar los efectos del tratamiento con rhGH en los NSCs sobre la talla adulta, el riesgo de diabetes, la anormalidad de los lípidos, el síndrome metabólico, la calidad de vida, los tumores secundarios, y la recidiva de la enfermedad. MÉTODOS: Se examinaron múltiples bases de datos de estudios randomizados y observacionales. Dos pares de revisores seleccionaron los estudios y coleccionaron los datos en forma independiente. Se utilizó un meta-análisis de efectos randomizados para agrupar los resultados obtenidos de los estudios. RESULTADOS: Se incluyeron 29 estudios observacionales con biases entre alto y moderado. En 16 estudios se compararon los NSC que recibieron rhGH con los que no recibieron rhGH (512 pacientes, con dosis de rhGH entre 0.3 to 0.9 IU/kg/semana). El tratamiento con hrGH se asoció significativamente con ganancia de talla (escore de desviación estándar, 0.61; 95% IC, 0.08 to 1.13), y no hubo asociación significativa con la aparición de un segundo tumor (Relación de riesgo, 1.10; 95% IC, 0.72 a 1.67) ni con recidiva del tumor (Relación de riesgo, 0.57; 95% IC, 0.31 a 1.02). En 13 estudios se compararon los NSCs tratados con rhGH, con controles de edad o sexo similar y con controles con GHD idiopática o talla baja. El tratamiento con hrGH se asoció, ya sea con mejoramiento o similar riesgo de diabetes, perfil lipídico, y síndrome metabólico. El tratamiento con rhGH se asoció con mejoría en la calidad de vida. CONCLUSIÓN: Los NSC tratados con rhGH ganan estatura comparados con los controles no tratados. El tratamiento podría mejorar los perfiles lipídicos, y la calidad de vida, y no parece aumentar el riesgo de diabetes o el desarrollo de segundos tumores, aunque permanece aconsejable un seguimiento cuidadoso de tales complicaciones debido a las dudas generadas por la evidencia actual y las consecuencias de estos eventos.

Comentarios  
Los índices de sobrevida de los niños tratados por cáncer han mejorado significativamente en los últimos años. La deficiencia de GH es común en estos niños, especialmente entre los niños sobrevivientes con tumores/cirugías en la región hipotálamo-hipofisaria, los expuestos a irradiación craneal, cráneo-espinal o corporal total.
La mejoría de la talla fue sin embargo heterogénea, probablemente por otros factores, como el daño espinal (radioterapia, escoliosis). En el meduloblastoma por ejemplo, mejoró la talla total pero no la talla sentada. Además la mayoría de los estudios tuvieron seguimientos relativamente cortos, lo que puede afectar tanto el crecimiento corporal como el riesgo de recidiva o aparición de segundos tumores.

 

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J Biol Chem. 2015 Nov 13;290(46):27972-85.
La Respuesta al ACTH Requiere la Acción de la Proteína Accesoria del Receptor de Melanocortina-2 en la Superficie Exterior de la Membrana Plamática. Malik S1, Dolan TM1, Maben ZJ1, Hinkle PM2. 1 From the Department of Pharmacology and Physiology, University of Rochester Medical Center Rochester, New York 14642. 2 From the Department of Pharmacology and Physiology, University of Rochester Medical Center Rochester, New York 14642.

Resumen
El receptor melanocortina-2 (MC2) es un receptor acoplado a la proteína G que media las respuestas del ACTH. El receptor MC2 actúa en unión con la proteína accesoria al MC2, la MRAP (melanocortin receptor accessory protein), la cual es un requerimiento absoluto para la unión del ACTH y su señalización. El MRAP tiene un único dominio transmembrana, y forma un homodímero antiparalelo, muy inusual, que está asociado en forma estable con los receptores MC2 en la membrana plasmática. A pesar de la importancia fisiológica de la interacción entre el receptor MC2 y el MRAP, se conoce poco cómo funciona la proteína accesoria. La topología dual del MRAP, ha hecho imposible determinar cuáles son las regiones altamente conservadas y necesarias del MRAP que se requieren, sobre la cara intracelular o extracelular de la membrana plasmática, para la función. La estrategia que se usó en este trabajo fue fijar la orientación de dos moléculas de MRPA anti-paralelas, y luego introducir mutaciones inactivantes en un lado de la membrana o en el otro. Esto se logró mediante ingeniería proteica fabricando copias en tándem de MRAP fusionadas con el amino terminal del receptor MC2. Los datos establecieron firmemente que solamente es esencial que la copia amino-terminal extracelular (Nout) del MRAP se oriente con segmentos críticos del lado extracelular de la membrana. También se requiere que el dominio transmembrana del MRAP esté alineada en la orientación Nout. Finalmente, se pudo rescatar la actividad de las proteínas MRPA-MRAP-receptor MC2 con mutaciones inactivantes fusionadas mediante la co-expresión de MRPA o receptor salvajes, libres. Estos resultados demuestran la unidad multimérica de señalización MRAP-MRAP-receptor forma complejos fundamentales que posibilitan la transmisión de la función de señalización.

Comentarios
La deficiencia glucocorticoidea familiar (FGD) o falta de respuesta al ACTH hereditaria se caracteriza por presentar deficiencia glucocorticoidea aislada. Es una alteración autosómica recesiva secundaria a una resistencia al ACTH, que se presenta típicamente entre el período neonatal y la niñez tardía con hiperpigmentaciòn, hipoglucemia y convulsiones. Las primeras mutaciones inactivantes del receptor melanocortina 2 (MC2R) en la FGDs se describieron en 1993. Desde ese momento, se han identificado múltiples mutaciones a lo largo de la molécula receptora (y también en otras moléculas funcionalmente afines), la mayoría de las cuales son defectos “missence” (es decir mutaciones puntuales en las cuales la sustitución de un nucleótido único resulta en un codón que codifica para un aminoácido diferente) heredados en forma homocigota o heterocigota compuesta.
Las FGDs secundarias a mutaciones del receptor MC2R constituyen el 25% de todas las FGDs, y se conocen ahora como FGD tipo 1 (OMIM#202200). Las FGDs tipo 2 (OMIM*609196) describen un tipo de pacientes con MC2R normal, pero con mutaciones en la proteína MRAP que se requiere para que el receptor MC2R funcione, y éstas constituyen el 20% de las FGDs.
La técnica de fusiòn de proteínas provee evidencias conclusivas de que la señalización del receptor requiere de las acciones de la MRAP por fuera de las células donde es necesaria para la unión del ACTH y la activación del receptor. Dos regiones de la molécula del ACTH son de importancia particular para la activación del MC2: el farmacoforo His-Phe-Arg-Trp (residuos 6–9 del ACTH) y la secuencia Lys-Lys-Arg-Arg-Pro (residuos16–20). Aunque no se ha resuelto la estructura del receptor, los análisis de las características evolutivas, las respuestas a los análogos de ACTH, y los efectos de mutaciones del receptor han conducido a generar modelos estructurales en los cuales el péptido ACTH interactúa con aminoácidos sobre la cara extracelular de múltiples hélices transmembrana. Liang y co. (Gen. Comp. Endocrinol. 181, 203–210) han sugerido que la unión (binding) es un proceso de dos pasos, en los cuales el segmento KKRRP del ACTH actúa primero sobre el receptor provocando cambios conformacionales que posibilitan la unión al HRFW y el acoplamiento de la proteína G. La MRPA en la orientación Nout podría contribuir a cualquiera de ambos pasos.


Publicado en: Edición 70 - Octubre 2018, Revisiones Bibliográficas
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