Edición 69 - Julio-Agosto 2018 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 69

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

340

J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 15. Adrenalectomia Bilateral en la Hiperplasia Suprarrenal Congénita: Revisión Sistemática y Meta-Análisis. MacKay D1, Nordenström A2,3, Falhammar H1,4,5,6. 1 Department of Endocrinology, Royal Darwin Hospital, Darwin, NT, Australia. 2 Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. 3 Department of Pediatric Endocrinology, Astrid Lindgren Children’s Hospital, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden. 4 Department of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden. 5 Department of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. 6 Menzies School of Health Research, Darwin, NT, Australia.

Resumen

Contexto: El manejo de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) involucra la supresión del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPS) usando dosis no fisiológicas de glucocorticoides exógenos. Esto puede generar el desafío de no inducir un síndrome de Cushing, una complicación frecuente en el tratamiento. Se ha propuesto también la adrenalectomía bilateral con subsiguiente reemplazo de gluco y mineralocorticoides como estrategia terapéutica alternativa. OBJETIVO: Hacer una revisión de los resultados de la adrenalectomía bilateral para la HSC. FUENTE DE DATOS: Una búsqueda sistemática en PubMed/MEDLINE y en Web of Science, para identificar reportes relevantes publicados hasta el 10 de Enero del 2018. SELECCIÓN DEL ESTUDIO: Se incluyeron reportes de casos o series de casos siempre que incluyeran datos de casos individuales de pacientes con HSC en quienes se haya realizado adrenalectomía bilateral. EXTRACCIÓN DE DATOS: Se extrajo la información siguiente: primer autor, país, sexo, edad a la adrenalectomia, diagnóstico, anormalidad molecular, bioquímica, medicaciones, e índice de masa corporal (IMC) pre y post operatorias, indicaciones de la adrenalectomía, técnica quirúrgica, características micro y macroscópicas de las suprarrenales, duración del seguimiento, y resultado quirúrgico de corto y largo tiempo. SÍNTESIS DE DATOS: Se identificaron 48 casos de adrenalectomía bilateral en HSC, con pacientes entre edades de 4 meses a 56 años en el momento de la cirugía. La indicación más común de la cirugía fue la imposibilidad de controlar el androgenismo/virilización y/o el síndrome de Cushing (n=30, 62%). La mayoría de los pacientes (34, 71%) reportaron mejoría de los síntomas después de la operación, con algunas complicaciones a corto (n=5, 10%) y largo plazo (n=13, 27%). CONCLUSIONES: La adrenalectomía bilateral en la HSC parece ser una opción terapéutica razonable en pacientes seleccionados cuidadosamente y con resultados no satisfactorios con el tratamiento médico convencional.

Comentarios.

El “CONTEXTO” de este Resumen afirma en forma simplificada que el “manejo de la hiperplasia suprarrenal congénita involucra la supresión del eje hipotalámo-hipoófiso-suprarrenal usando dosis “supra-fisiológicas” de glucocorticoides exógenos”. Es verdad que las medicaciones exógenas difícilmente puedan reproducir exactamente las secreciones fisiológicas “in vivo” (los tiempos y el metabolismo de las secreciones suprarrenales) pero la situación es mucho más compleja que meramente una “dosis supra-fisiológica”, y en rigor esta debería ser evitada. El manejo puede ser frustrante para los médicos, padres y/o pacientes, porque en algunos pacientes el intento de supresión de ACTH puede llevar a un síndrome de Cushing terapéutico indeseado. El objetivo de esta Revisión y Meta-análisis fue clarificar los pros y contras de la adrenalectomía bilateral para el manejo de la HSC.

Los autores llevaron a cabo una búsqueda sistemática de PubMed/MEDLINE y de Web of Science para identificar los reportes relevantes publicados hasta el 10 Enero 2018. La edad de los pacientes en el momento de la adrenalectomía varió entre 4 meses y 56 años, con aproximadamente números similares entre la niñez/adolescencia (hasta los 18 años, n=26) y la adultez (n=22). La mayoría de las operaciones se realizó en mujeres. Solamente 7 pacientes tuvieron 11OHD y el resto 21OHD. La indicación más primaria más común para la adrenalectomía bilateral fue el hiperandrogenismo o la virilización (n=25; 52%). El síndrome de Cushing iatrogénico fue también una indicación primaria común (n = 10; 21%), con 14 pacientes (29%) presentando tanto hiperandrogenismo como síndrome de Cushing como indicaciones de cirugía. Estas indicaciones mostraron una proporción mayor en niños y adolescentes (n = 21; 81%), comparados con adultos (n = 9; 41%; P = 0.004). La infertilidad fue la indicación de la adrenalectomía en 3 mujeres (6%). En 8 pacientes (17%) ésta se indicó porque el agrandamiento de las suprarrenales produjeron síntomas de masa, o preocupación por la formación de tumores, en 5 los pacientes había historia de incumplimiento de la medicación. En 5 pacientes (10%), con la forma 11OHD, la suprarrenalectomía se indicó para un manejo mejor de la hipertensión arterial. Los valores tensionales se redujeron 32% (p = 0,02) luego de la adrenalectomía sin modificar la dosis de fludrocortisona.

Las medianas de 17OHP, androstenodiona, y testosterona en suero se redujeron 91%, 96% y 87%, respectivamente. No hubo cambios sustanciales de los niveles de (DHEA) o sulfato de DHEA (DHEAS) en el post-operatorio. La mayoría de los pacientes reportaron mejorías subjetivas luego de la adrenalectomía, tales como disminución del hiperandrogenismo, reanudación de menstruaciones o menarca, aumento de la velocidad de crecimiento, mejoría de la facies cushingoide, y especificativamente baja del peso corporal.

Crisis suprarrenal. Ocho pacientes tuvieron una crisis de insuficiencia suprarrenal luego de la suprarrenalectomia. Esto correspondió a 14,8 crisis cada 100 pacientes año. Cinco de esos pacientes eran niños o adolescentes. La crisis en 4 pacientes se precipitó por infección, y uno luego de una extracción dentaria, y no hubo crisis subsiguientes luego de ajustar la dosis. Dos niñas, de 1,3 y 8,1 años en el momento de la adrenalectomía bilateral tuvieron una crisis complicada por convulsiones hipoglucémicas. En ambos casos se dieron en un contexto de infección, la niña más pequeña tenía fiebre de causa no-específica y la mayor padeció una gastroenteritis aguda, y desarrolló subsecuentemente epilepsia que requirió tratamiento específico. Cinco pacientes requirieron una cirugía adicional para extirpar tumores de restos adrenales. En 4 casos la crisis se dió en niñas entre 10-16 años durante la adrenalectomía, acompañada de pigmentación recurrente y signos de hiper-androgenismo y amenorrea. El intervalo de esta presentación varió entre 1 y 16 años después de la adrenalectomía. Un caso tuvo lugar en una niña con 11OHD (cariotipo 46,XX) adrenalectomizada a los 15 años por hipertensión refractaria. Un año después hubo que reoperarla por desarrollar 5 tumores pélvicos de restos adrenales.

Los resultados de esta revisión sistemática han confirmado la relativa seguridad del procedimiento, con bajos niveles de morbilidad perioperatoria tanto para cirugía abierta o laparoscópica. Con los avances recientes del manejo peri-operatorio el riesgo de mortalidad es bajo. Esta revisión mostró también la existencia de mejorías clínicas y bioquímicas luego de la adrenalectomía bilateral en la HSC, y la seguridad del procedimiento, indicando que es una opción terapéutica razonable en pacientes adecuadamente seleccionados que hayan tenido resultados no satisfactorios con la terapia médica convencional. Debe tenerse cuidado con el manejo apropiado de la terapia glucocorticoidea, en especial en el conexto de una enfermedad intercurrente. Es necesario un seguimiento de largo tiempo para la posibilidad de recurrencia del hipernadrogenismo indicando la posible reactivación de un resto suprarrenal ectópico, el que requerirá un rápido diagnóstico bioquímico y de imágenes.

341

J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mayo 1;103(5):1985-1996. doi: 10.1210/jc.2017-02585.

El Perfil de MicroRNA Está Alterado en la Osteoporosis Causada por una Deficiencia en la Señalización del WNT. Mäkitie RE1, Hackl M2, Niinimäki R3, Kakko S4Grillari J5, Mäkitie O1,6,7. 1 Folkhälsan Institute of Genetics and University of Helsinki, Helsinki, Finland. 2 TAmiRNA GmbH, Vienna, Austria. 3 Department of Children and Adolescents, Oulu University Hospital, and PEDEGO Research Unit, University of Oulu, Oulu, Finland. 4 Internal Medicine and Clinical Research Center, University of Oulu, Oulu, Finland. 5 Christian Doppler Laboratory on Biotechnology of Skin Aging, Department of Biotechnology, University of Natural Resources and Life Sciences Vienna, Vienna, Austria. 6 Children’s Hospital, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland. 7 Center for Molecular Medicine, Karolinska Institutet and Clinical Genetics, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.

Resumen

CONTEXTO: La señalización de WNT es fundamental para la salud ósea, y su activación aberrante lleva a patologías óseas. La mutación missence heterocigota p.C218G en WNT1, un ligando clave de la vía WNT, produce osteoporosis severa y progresiva, de comienzo temprano, con múltiples fracturas periféricas y espinales. A pesar de las severas manifestaciones esqueléticas, los marcadores convencionales del metabolismo óseo son normales en pacientes con mutaciones positivas. OBJETIVO: El estudio buscó explorar las características de los microRNAs circulantes en los pacientes con esta vía de señalización anómala. DISEÑO Y UBICACIÓN: Estudio transversal de una cohorte en un Hospital Universitario.  PARTICIPANTES: En conjunto se estudiaron 12 sujetos con mutación positiva (MP) (mediana de edad 39 años; rango 11 a 76 años), y 12 sujetos mutación negativa (MN) (35 años; rango 9 a 59 años) de dos familias finlandesas con osteporosis WNT1, secundaria a una mutación heterocigota p.C218G en WNT1.

MÉTODOS Y PRINCIPALES MEDICIONES: Se pesquisaron 192 miRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa. Se compararon los resultados entre los sujetos WNT1 MP y MN. RESULTADOS: Las características de los principales miRNA circulantes fue significativamente diferente en los sujetos MP comparados con los sujetos MN, con dos miRNA sobre-regulados (miR-18a-3p y miR-223-3p) y seis miRNA disminuidos (miR-22-3p, miR-31-5p, miR-34a-5p, miR-143-5p, miR-423-5p, y miR-423-3p). Tres de estos (miR-22-3p, miR-34a-5p, y miR-31-5p) son inhibidores conocidos de la señalización WNT: miR-22-3p y miR-34a-5p asocian como blanco al mRNA del proto-oncogen WNT1, y se conoce también que el miR-31-5p se une al 3’UTR del proto-oncogen WNT1. CONCLUSIONES: Los miRNA circulantes reflejan el estatus “mutacional” del WNT1. Los hallazgos sugieren que la mutación del WNT1 altera a la retro-alimentación regulatoria entre estos miRNAs y el WNT1, aportando nuevos conocimientos sobre la patogénesis de las alteraciones óseas relacionadas con el WNT. Estos miRNAs podrían ser potencialmente útiles para el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis.       .

Comentarios

En el hueso, los miRNAs regulan la osteogénesis durante el desarrollo fetal y el mantenimiento de la salud ósea postnatal. Estudios in vitro también muestran su papel directo en la regulación del desarrollo, maduración, y función de los osteoblastos y osteoclastos. Más aún, algunos estudios clínicos sugieren que los niveles de expresión de diferentes miRNAs se asocian con la osteoporosis idiopática y la osteoporosis postmenopáusica: correlacionan con la densidad mineral ósea (BMD) y son útiles para diferenciar cohortes de pacientes. La vía canónica WNT/b-catenina es un regulador importante del metabolismo óseo, y los defectos en la señalización del WNT intervienen en varias alteraciones esqueléticas mono-génicas con masa ósea baja o alta, tales como el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, la enfermedad de van Buchem, y la esclerosteosis. En el año 2013, el grupo de investigación de los autores identificó al WNT1 como un regulador central de la masa ósea, al demostrar que la mutación heterocigota missence p.C218G en el WNT1, generaba una disminución de la actividad de la vía WNT/b-catenina en el hueso. Esto resultaba en un descenso en el metabolismo del hueso, disminución de las células óseas, menor formación de hueso, y consecuentemente masa ósea baja y fragilidad esquelética.

Existen escasos datos sobre la expresión y niveles circulantes de los miRNAs en las enfermedades óseas genéticas. En pacientes con alteraciones en la señalización del WNT, los perfiles de los miRNAs, el rol potencial de los miRNAs en la patogénesis de las enfermedades, los diagnósticos clínicos y los seguimientos de los pacientes son desconocidos o poco explorados. Por ello, luego de identificar a dos grandes familias finlandesas con osteoporosis dominante por defecto en el WNT1, los autores midieron los perfiles de los miRNAs en sujetos con mutaciones heterocigotas del WNT1 y los de sus familiares mutación-negativos.

La primera de estas familias, con osteoporosis autosómica dominante (Familia A), se identificó en el 2013, cuando se encontró, por análisis de ligación, que los miembros portando la mutación p.C218G en el WNT1, padecían osteoporosis severa de comienzo temprano (n=10). Subsecuentemente, ofrecieron una pesquisa genética en todos los parientes de primer grado en riesgo de portar la variación génica, y lograron identificar a 21 individuos adicionales en la familia A. Cuando se realizó secuenciación de Sanger en 250 pacientes finlandeses índice con osteoporosis, se encontró una segunda familia (Familia B) portando exactamente la misma mutación puntual.  En esta familia, se han encontrado hasta el momento cuatro individuos afectados. Por lo tanto. En conjunto se han identificado en Finlandia, 25 individuos con mutación positiva y osteoporosis.

Además, ofrecieron a todos los sujetos mutación positiva de las familias A y B, la oportunidad de participar en un estudio de investigación relacionado con el miRNA, en busca de nuevos bio-marcadores asociados a una posible “mutación” heterocigota en el WNT1. Se formó entonces un grupo control de similar distribución en edad y sexo incorporando al estudio sujetos mutación negativa de las dos familias.

 

342

Pituitary. 2017 Ago; 20(4):430-440. doi: 10.1007/s11102-017-0802-1.

Resultado de la Cirugía en Pacientes con Enfermedad de Cushing: La experiencia de la Cleveland Clinic. Johnston PC1,2Kennedy L3Hamrahian AH3,4Sandouk Z3, Bena J5Hatipoglu B3, Weil RJ6,7. 1 Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue Desk F20, Cleveland, OH, 2 Regional Center for Endocrinology and Diabetes, Royal Victoria Hospital, Grosvenor Road, Belfast, UK. 3 Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue Desk F20, Cleveland, OH, 4Department of Endocrinology, Cleveland Clinic Abu Dhabi, Abu Dhabi, United Arab Emirates. 5 Department of Biostatistics, Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA. 6 Department of Neurosurgery, the Neurological Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA. 7 National Clinical Enterprise, Catholic Health Initiatives, Englewood, CO, USA.

Resumen

CONTEXTO: La cirugía tras-esfenoidal (CTE) para resecar un adenoma hipofisario es considerada como el tratamiento de primera línea en los pacientes con enfermedad de Cushing (EC). Se espera una remisión temprana post-operatoria en >80% en pacientes con microadenoma (≤ 10 mm) visible por resonancia magnética. OBJETIVO: Reportar los resultados quirúrgicos y los predictores de remisión de un centro especializado para pacientes con EC. PACIENTES Y MÉTODOS: Se obtuvieron los datos clínicos de una base de datos prospectiva de pacientes con EC, además de revisar todos los datos electrónicos médicos, de laboratorio, y quirúrgicos. Se evaluaron pacientes que fueron sometidos a CTE entre el 2004 y el 2013, y que tuvieron como mínimo un año de seguimiento. RESULTADOS: Se evaluaron 101 pacientes consecutivos con EC (73F, 28M) y seguimientos post CTE. La edad mediana (rango) fue 47 (15-87) y 4,33 (1-9,8) años, respectivamente. En la cirugía se detectó que 74 (73,2%) pacientes tenían un microadenoma , 27 un macroadenoma, 6 de los cuales recibieron una resección subtotal para disminuir los signos neurológicos secundarios a efectos de masa. Los porcentajes de remisión inicial fueron: microadenoma 89% (66/74), macroadenoma 63% (17/27), y 81% en aquellos macroadenomas (17/21) en los que se consideró una extirpación total. Se observó falta de remisión inicial 18 pacientes, 10 macro- y 8 microadenomas; 6 de los cuales tenían enfermedad residual en el seguimiento más reciente. Seis (2 macros y 4 micros) de los 83 pacientes con remisión inicial han tenido recurrencia tardía (> 12 meses) del hipercortisolismo que requirió una nueva CTE o terapia adyuvante. Los macroadenomas (p = 0.003) y la invasión tumoral por fuera de la hipófisis y de la silla turca se asociaron con falta de remisión con la CTE inicial y mayor probabilidad de recurrencia tardía. Los pacientes en quienes no se observó lesion en la neuroimagen (21/25 o 84%) tuvieron porcentajes de recurrencia similares de 4% (1/25), en comparación con microadenomas no visibles en la RM (3/49, o 6%). CONCLUSIONES: El manejo basado en trabajo en equipo, en un centro especializado en la hipófisis, puede resultar en remisiones durables en pacientes con EC. La presencia de un macroadenoma, y la extensión del tumor por fuera de la hipófisis o de la silla turca predicen falta de remisión inicial y riesgo de recurrencia tardía.

Comentarios

Este es un reporte de los resultados de la cirugía trans-esfenoidal, y de los predictores de remisión, de la Clinica de Cleveland (USA) en su experiencia del manejo de la enfermedad de Cushing en 101 pacientes (74 microadenomas) con edades entre 15-87 años. Los pacientes fueron seguidos durante 1-9,8 años luego de la resección del adenoma hipofisario.

De los 18 pacientes con enfermedad persistente luego de la primera CTE, 12 estaban en remisión en la consulta más reciente y 6 tenían enfermedad residual. (3 macroadenomas, 3 microadenomas). En contraste, entre los 83 pacientes con remisión inicial, 6 (2 microadenomas y 4 macroadenomas) tuvieron signos y síntomas de recurrencia del Cushing, con confirmación bioquímica y empeoramiento de la enfermedad. Estos 6 pacientes luego evolucionaron de la siguiente manera: a 3 se les repitió la CTE (2 microadenomas a los 35 y 91 meses, respectivamente; uno con microadenoma tuvo una segunda cirugía 16 meses después de la CTE inicial. Los 2 pacientes con microadenomas, en quienes se re-operó en el mismo centro, siguen en remisión; el tercer paciente tuvo un macroadenoma y reoperación, pero requirió radioterapia por persistencia de la enfermedad. Finalmente 3 de los 6 pacientes con remisión inicial seguida de recurrencia, no tuvieron una nueva CTE, uno recibió radioterapia y otro adrenalectomia bilateral 18 meses después de la CTE inicial. El último paciente permanece aún con terapia médica e hipercortisolismo controlado.

Esta revisión confirma que el trabajo en equipo es altamente recomendable en esta compleja enfermedad.

343.

J Clin Endocrinol Metab 103: 1258–1264, 2018, Apr.

Opciones de Tratamiento en el Hirsutismo: Una Revisión Sistemática y un Meta-Análisis de varias Redes de Datos. Patricia Barrionuevo,1,2* Mohammed Nabhan,1,3* Osama Altayar,1,4* Zhen Wang,1 Patricia J. Erwin,1,5 Noor Asi,1,6 Kathryn A. Martin,7 and M. Hassan Murad1 1 Mayo Clinic Evidence-based Practice Center, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905; 2 Unidad de Conocimiento y Evidencia, Universidad Peruana Cayetano Heredia, 15102 Lima, Peru; 3 Internal Medicine Department, Saint Joseph Mercy Health System, Ypsilanti, Michigan 48197; 4 Division of Gastroenterology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri 63110; 5 Mayo Clinic Libraries, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905; 6 Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, American University of Beirut, Beirut 1107 2020, Lebanon; and 7 Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts 02114.

Resumen

CONTEXTO: En la práctica médica se utilizan varios tratamientos farmacológicos para el hirsutismo; sin embargo su eficacia relativa no está clara. METODOS: Los autores revisaron en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, y CENTRAL, hasta Enero 2017, los estudios clínicos randomizados y controlados (RCTs) con seguimientos de por lo menos 6 meses, para evaluar los tratamientos con anti-andrógenos, sensibilizadores de insulina y contraceptivos orales en mujeres con hirsutismo. Se utilizó el análisis estadístico “Red de Efectos al Azar” para comparar los efectos de los medicamentos individuales y los tipos de drogas. RESULTADOS: Se incluyeron 43 Ensayos. Los contraceptivos Estrógenos-Progestágenos Orales (EPO), los anti-andrógenos (A-A) y los sensibilizadores de insulina (S-de-I) fueron superiores al placebo con reducciones estandadizadas medias (Intervalo de confianza 95%) de 20.94 (21.49 a 20.38), 21.29 (21.80 a 20.79), y 20.62 (21.00 a 20.23), respectivamente. La monoterapia A-A con flutamida, la combinación de EPO y S-de-I, y la combinación de A-A y S-de-I fueron superiores a la monoterapia con S-de-I. La combinación de EPO y A-A fue superior a la monoterapia con EPO. La monoterapia con flutamida, finasteride, y espironolactona fueron superiores, cada una, al placebo, pero similares entre sí mismas en eficacia. Los EPO conteniendo levonorgestrel, acetato de ciprosterona, o drospirenona fueron similares a otras EPO, o tuvieron diferencias triviales. La certeza de las comparaciones contra el placebo fue moderada y para las comparaciones entre tratamientos individuales fue baja. CONCLUSIONES: Para el tratamiento del hirsutismo, EPO con estrógenos-progesterona, los A-As y los S-de-I son superiores al placebo.

Comentarios        

Las mujeres con hirsutismo leve y sin evidencias de una enfermedad endocrina no requieren tratamiento, necesariamente. Sin embargo, cuando el hirsutismo es suficientemente importante para las mujeres, y ellas buscan tratamiento, hay disponibles varios tipos de terapias. Los EPOs parecen ser las terapias de primera línea, en particular cuando se desea, además, contracepción. Los anti-andrógenos son efectivos, pero debido a su potencial teratogenicidad podrían ser apropiados para aquellas que no son sexualmente activas, han recibido esterilización permanente, o utilizan contracepción de acción prolongada reversible. Las terapias combinadas pueden usarse cuando las mujeres no responden a un agente en particular. No hay evidencias suficientes para recomendar un EPO sobre otro. Las mujeres en alto riesgo de trombo-embolismo por edad, obesidad, o tabaquismo deberían considerar una terapia no-EPO, o usar EPO con la mínima dosis de etinilestradiol y progestágenos de bajo riesgo. Cuando solo se desea un beneficio cosmético, los métodos de extracción del vello (por ej. terapia laser) son opciones adicionales.

344

Hum Mutat. 2015 Abr;36(4):474-81. doi: 10.1002/humu.22773.

Mutación Heterocigota del Gen Receptor Peptídico Natriurético-B 2 (NPR2) Como Causa de Talla Baja. Wang SR1, Jacobsen CM, Carmichael H, Edmund AB, Robinson JW, Olney RC, Miller TC, Moon JE, Mericq V, Potter LR, Warman ML, Hirschhorn JN, Dauber A. 1Genome Institute of Singapore, Singapore.

Resumen

Los autores enrolaron 192 pacientes no relacionados con talla baja y 192 controles con talla normal, e identificaron siete mutaciones heterocigotas, missence o en sitios de splicing, en el gen NPR2, todas en los pacientes con talla baja, incluyendo una variante de splicing de novo. Tres de las seis variantes hereditarias segregaron con la talla baja en las familias. Se encontraron nueve variantes raras adicionales del NPR2, no-sinónimas, en tres cohortes adicionales. Los estudios funcionales identificaron ocho mutaciones con pérdida de función en individuos bajos y una mutación con ganancia de función en un individuo alto. Con estos datos, los autores pudieron verificar que la haplo-insuficiencia del NPR2 contribuye a la baja estatura. Estimaron que existía una prevalencia de haploinsuficiencia en el NPR2, de entre 0 y 1/26 en la población de talla baja idiopática. Sugieren, también, que las variaciones en NPR2 con ganancia de función, podrían ser una causa común de talla alta, previamente no reconocida.

Comentarios

El péptido natriurético tipo-C (C type-natriuretic peptide, CNP) es un producto del gen del precursor del péptido natriurético C, (natriuretic peptide precursor C, NPPC: MIM#123830), siendo un pequeño péptido segregado, miembro de la familia de péptidos natriuréticos. El CNP se une a un receptor transmembrana, homodimérico, llamado receptor del péptido natriurético-B (NPR-B, gen NPR2), que funciona como una guanilil-ciclasa para generar cGMP en los condrocitos, órganos reproductivos femeninos, y células endoteliales. En los condrocitos del cartílago de crecimiento de los huesos largos, la unión del CNP al receptor NPR-B estimula la diferenciación e hipertrofia de los condrocitos, así como la síntesis de la matriz ósea. Esto se produce en parte vía NPR-B inhibiendo la señalización de la MAP kinasa por parte del FGFR3. Varias líneas de evidencias indican que la señalización de CNP/NPR-B es un regulador importante del crecimiento esquelético.

Las variantes con pérdida de función del NPR2, probablemente, son la causa de menor talla en aproximadamente el 0,4-4% de todos los individuos con talla baja (estatura

345

Clin Endocrinol (Oxf). 2018 Jul;89(1):56-64. doi: 10.1111/cen.13722.

Hiperactividad de la Hormona de Crecimiento-Insulina del Hueso en el Síndrome de McCune-Albright. Tessaris D1, Boyce AM2, Zacharin M3, Matarazzo P1, Lala R1, De Sanctis L1, Collins MT2.

1 Department of Pediatric Endocrinology, Regina Margherita Children’s Hospital, University of Torino, Torino, Italy. 2 Section on Skeletal Disorders and Mineral Homeostasis, NIDCR, NIH, Bethesda, MD, USA. 3 Department of Endocrinology, Murdoch Childrens Research Institute, Royal Children’s Hospital, Parkville, VIC, Australia.

Resumen

CONTEXTO: En la displasia fibrosa ósea (DFO) el hueso normal y la médula ósea son reemplazados por un tejido fibro-óseo que lleva a fracturas, deformidades y dolor. La DFO puede ser aislada o asociada con hiper-pigmentación cutánea y/o endocrinopatías hiper-funcionantes conocidas como síndrome de McCune-Albright (MAS). En más de 10-20% de los casos de pacientes con MAS-DFO se ha descripto hipersecreción de GH. El objetivo del estudio fue determinar el impacto de la hiperactividad del eje, con exceso de GH-IGF1, sobre las morbilidades de MAS-DFO, y la eficacia de la terapia del exceso de GH.

DISEÑO Y PACIENTES: Se llevó a cabo un análisis multicéntrico transversal en tres cohortes de MAS. Entre 195 pacientes con MAS, se identificaron 37 sujetos (19%) con exceso de GH y se compararon con 34 controles MAS sin hipersecreción de GH, en las tres cohortes. RESULTADOS: La SDS media de la circunferencia de la cabeza fue significativamente mayor en el exceso de GH: 4,025 SDS vs 0,683 SDS (P < 0.0001). Los riesgos de neuropatía óptica (Proporción de Probabilidades [odds ratio], relación 4.231; P = 0.039), déficit auditivo (Proporción de Probabilidades, relación 2.961; P = 0.0481), asimetría facial (6.563; P = 0.0192, y procesos malignos, (relación 15.24; P = 0.0173) fueron más altos en el grupo de exceso de GH. En conjunto, la farmacoterapia (octreotide solo 10-30 mg/m o pegvisomant 10-20 mg/día) fue efectiva en normalizar el IGF1 (Z-escore de IGF1 entre -2 y +2 SDS) en 21/29 pacientes (72,4%) que tuvieron buena “compliance” al régimen. El diagnóstico tardío y el exceso de tratamiento con rhGH luego de los 16 años de edad se asoció con un aumento del riesgo de neuropatía óptica (relación 4,5; P = 0.0491) y de crecimiento de adenomas hipofisarios (relación 7.846; P = .050). CONCLUSIONES: La hiperactividad GH-IGF1 aumenta el riesgo de morbilidades en el MAS. El tratamiento médico es efectivo en normalizar el IGF1 en la mayoría de los pacientes, y un tratamiento temprano durante la edad pediátrica se asocia a una disminución del riesgo de neuropatía óptica y del crecimiento de adenomas secretores de GH.

Comentarios

La displasia fibrosa del hueso que se observa en el síndrome de McCune-Albright (MAS) es consecuencia de una mutación activante del gen GNAS que codifica para la subunidad α de la proteína G estimuladora (Gsα). Las mutaciones tienen lugar en el período post-cigótico, lo que lleva a una enfermedad en mosaico con gran variabilidad entre los individuos afectados. Las alteraciones comienzan en el período embrionario en el que se produce la mutación, seguida de la migración de los progenitores mutados. Las endocrinopatías incluyen pubertad precoz independiente de gonadotrofinas resultante de quistes ováricos funcionales recurrentes en niñas, y producción autónoma de testosterona en niños, y lesiones testiculares con o sin pubertad precoz independiente de gonadotrofinas. Puede haber lesiones tiroideas con o sin hipertiroidismo autoinmune, exceso de GH, pérdida de fosforo mediada por el FGF-23, con o sin hipofosfatemia, e hipercortisolismo neonatal.

Aproximadamente el 10%-20% de los individuos afectados tiene mutaciones en el gen GNAS dentro de la hipófisis anterior, que puede resultar en secreción autónoma de GH, típicamente acompañada por hiperprolactinemia. El exceso de GH en el MAS puede asociarse con pérdida de la visión, macrocefalia, y aumento del crecimiento de la cabeza luego de la cirugía cráneo-facial. El tratamiento médico suele ser la primera línea de terapia. Las opciones incluyen (solas o en combinación) el análogo de somastatina octreotide y el antagonista del receptor de hormona de crecimiento pegvisomant.

El propósito de este estudio fue establecer la prevalencia de la hipersecreción de GH en el MAS mediante el estudio de tres grandes cohortes: 1) Detectar las alteraciones clínicas, hormonales, y radiológicas para el diagnóstico, y establecer la prevalencia de hiperprolactinemia asociada; 2) Determinar el impacto de la hiperactividad del eje GH-IGF1 sobre la morbilidad de la displasia fibrosa ósea y los marcadores del metabolismo óseo, y si el tratamiento del exceso de GH es capaz de prevenir estas alteraciones.

Este estudio clínico retrospectivo, multicéntrico, y transversal fue realizado en los Institutes of Health, NIH, NIDCR, Bethesda, USA; en el Department of Pediatric Endocrinology, Regina Margherita Children Hospital, University of Torino, Italy; y en el Pediatric Endocrinology and Diabetology Department; Royal Children’s Hospital; Parkville, Australia. Se analizaron tres grandes cohortes afectadas por MAS: 131 pacientes (50 varones y 81 niñas) de la cohorte americana, 34 sujetos (10 varones y 24 niñas) de la cohorte italiana, y 30 pacientes (18 varones y 12 niñas) de la cohorte australiana.

Todos los pacientes fueron detectados en base a la historia clínica, datos auxológicos, hormonales, y de imágenes que revelaran exceso de GH, morbilidades, metabolismo óseo, marcadores séricos del metabolismo óseo y de otras endocrinopatías, y diversas manifestaciones clínicas, incluyendo dolor, y presencia de neoplasias. Los tratamientos incluyeron octreotide, pegvisomant, cirugia trans-esfenoidal, y radioterapia. El laboratorio diagnóstico incluyó: GH, IGF1, prolactina, test de supresión de GH, y muestreo nocturno frecuente (de 20.00 a 08.00 cada 20 min). El exceso de GH se hizo luego de dos tests confirmatorios. Los niveles de GH e IGF1 se midieron en ayunas a las 08.00 h. en 2 días y se promediaron los niveles de GH, IGF1 y prolactina, medidos por inmunoensayo quemiluminiscente. Para los valores de GH se consideró exceso a los niveles mayores de 5 ng/ml. Para el caso de IGF1 los valores se convirtieron a escores Z usando valores de referencia, y los mayores de 2 se consideraron elevados. Una falta de nadir por debajo de 10 ng/ml se consideró también como elevación. En la evaluación basal los pacientes MAS control (sin exceso de GH) mostraron niveles al azar de GH e IGF1 normales. La utilización del octreotide solamente, fue efectiva en normalizar el IGF1 en la mitad de los pacientes, mientras que la terapia combinada con octreotide y pegvisomant elevó este efecto a dos tercios de los pacientes. El tratamiento médico disminuyó significativamente el riesgo de neuropatía óptica y el crecimiento de adenomas hipofisarios cuando fue administrado durante la edad pediátrica (tanto el octreotide como el pegvisomant), demostrando que los análogos de somatostatina con o sin antagonistas del receptor de GH, representan un primera línea efectiva de tratamiento del exceso de GH en el MAS. La cirugía hipofisaria es técnicamente dificultosa en pacientes con MAS, debido a el espesor de la displasia craneal, particularmente debido a la obliteración del seno esfenoidal y alto riesgo de hemorragia por la alta vascularización de la displasia fibrosa del hueso.

Estos esfuerzos por incrementar los conocimientos sobre el manejo de esta compleja enfermedad dejan aún preguntas sin contestar. Aunque una fracción cercana al 20% de los pacientes mostró excesos en la secreción de GH, y su freno mostró indicios de mejoría, las causas reales de la displasia ósea no están bien controladas. Si bien, los pacientes con hipersecreción de GH fueron más altos que los que no la presentaron, éstos no llegaron al nivel que se observa en los pacientes acromegálicos.


Publicado en: Edición 69 - Julio-Agosto 2018, Revisiones Bibliográficas
Ediciones Anteriores
Imágenes
Instructivo para mandar imágenes
CLICK AQUI
RSS Feed