Edición 67 - Marzo 2018 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 67

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

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European Journal of Endocrinology (2017) 177, R309–R321

REVISION. MECANISMOS EN ENDOCRINOLOGIA

Aspectos Clínicos y Farmacogenéticos del Polimorfismo del Receptor de la Hormona de Crecimiento. Cesar L Boguszewski1, Edna J L Barbosa1, Per-Arne Svensson2,3, Gudmundur Johannsson4 and Camilla A M Glad2,4 1SEMPR, Endocrine Division, Department of Internal Medicine, Federal University of Parana, Curitiba, Brazil, 2Department of Molecular and Clinical Medicine, Institute of Medicine, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden, 3Institute of Health and Care Sciences, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden, and 4Department of Endocrinology, Sahlgrenska University Hospital and Department of Internal Medicine and Clinical Nutrition, Institute of Medicine, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden. 

Resumen

La farmacogenética apunta a maximizar los efectos beneficiosos de la terapia médica mediante la identificación de las respuestas de los pacientes, que pueden ser buenos o malos respondedores, y partir de ello mejorar el perfil de la seguridad y eficacia de las drogas. La mayoría de los sujetos deficientes en hormona de crecimiento (GHD) son candidatos a la terapia con hormona recombinante humana (rhGH). Hasta el momento, está bien establecido que aún después de ajustar según varias variables clínicas, tales como edad, género, composición corporal, y edad de comienzo de la GHD, la respuesta al tratamiento con rhGH es altamente variable entre individuos, parte de la cual sería debida a factores genéticos dentro del sistema de GH. La primera variable genética que potencialmente podría influenciar la respuesta individual a la terapia con rhGH en niños con alteraciones del crecimiento podría ser el polimorfismo del receptor de GH (GHR), el que ha generado un gran interés como blanco de la farmacogenética. Se han realizado estudios que comparan los efectos funcionales y moleculares de la isoforma longitud-completa del GHR con la de la isoforma deleción del exón 3 (d3-GHR) en niños y adultos tratados con terapia de rhGH. Adicionalmente, el polimorfismo del GHR ha sido investigado en relación al estatus clínico y la respuesta médica al tratamiento de la acromegalia, especialmente al utilizar la droga antagonista pegvisomant. Los autores han realizado una revisión narrativa de los estudios llevados a cabo hasta ahora sobre la asociación del polimorfismo de GHR y la respuesta a la rhGH en niños y adultos, incluyendo su influencia potencial en el manejo médico de la acromegalia. Además, se resumen estudios de población en otras enfermedades crónicas, examinando el rol de esta variante genética en la regulación del crecimiento y el metabolismo.

Conclusiones.

Han pasado muchos años desde el primer reporte de la existencia de la isoforma “d3-GHR” y aún no se comprende completamente cual es el mecanismo exacto de sus efectos funcionales. Un único estudio experimental (Dos Santos C et al., Un polimorfismo común, del receptor de GH se asocia con una respuesta aumentada a la GH. Nature Genetics 2004, 36:720–724), que aún no ha sido replicado consistentemente, encontró una estimulación del 30% en la transducción de la señal en células transfectadas con d3-GHR, generando un interés considerable en intentar utilizar el genotipo d3-GHR para predecir la respuesta a la rhGH tanto en niños como en adultos. No es posible sin embargo estimar por cuales mecanismos, una mejoría del 30% en la señal de transducción de GHR in vitro se trasladaría a hallazgos clínicos, siendo la regulación de la respuesta a rhGH, tanto en niños como en adultos, intrigantemente compleja y envolviendo múltiples factores, además de la cascada de señalización del GHR. Los estudios epidemiológicos han encontrado asociaciones de la isoforma d3-GHR con longevidad, parámetros antropométricos y metabólicos en niños, en la población general. Revisiones sistemáticas previas y meta-análisis en niños bajos con o sin GHD, así como esta Revisión narrativa incluyendo adultos con GHD, muestran que la isoforma d3-GHR podría tener una influencia débil sobre el fenotipo clínico y la respuesta terapéutica a la rhGH, pero los datos son heterogéneos y conflictivos.

Sin embargo, debe admitirse que la mayoría de los estudios involucraron a un pequeño número de observaciones, no fueron diseñados primariamente a estudiar la cuestión de las relaciones genotipo-fenotipo, y consecuentemente muchos aspectos de esta cuestión permanecen sin ser resueltos. En contraste, no se ha encontrado una influencia del polimorfismo de GHR clínicamente significativa en pacientes acromegálicos antes o después del tratamiento. Es de esperar que en los próximos años contemos con nuevos estudios experimentales que sean capaces de examinar en más detalle el impacto de la isoforma d3-GHD en relación con la unión hormona-receptor, su dimerización, rotación, y transducción de señal, y concomitantemente nuevos estudios clínicos con mayor número de pacientes específicamente diseñados para clarificar el rol fisiológico y fisiopatológico del polimorfismo GHR y su implicancia para la farmacogenética.              

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J Clin Endocrinol Metab. 2017 Oct 1;102(10):3830-3838. doi: 10.1210/jc.2017-01192.

Excreción Urinaria Nocturna de FSH y LH en Niños y Adolescentes con Pubertad Normal o Temprana. Kolby N1,2, Busch AS1,2, Aksglaede L1,2, Sørensen K1,2, Petersen JH1,2, Andersson AM1,2, Juul A1,2. 1 Department of Growth and Reproduction, Rigshospitalet, University of Copenhagen, 2100 Copenhagen, Denmark. 2 International Center for Research and Research Training in Endocrine Disruption of Male Reproduction and Child Health, Rigshospitalet, University of Copenhagen, 2100 Copenhagen, Denmark.

Resumen

CONTEXTO: La utilización clínica de la medición de una muestra aislada de gonadotrofinas (FSH y/o LH) en suero de niños está limitada por la típica secreción pulsátil de estas hormonas. Sin embargo, la primera micción matutina (PMM) puede integrar los niveles de séricas fluctuantes de gonadotrofinas. OBJETIVO: El propósito fue evaluar los niveles séricos y urinarios de acuerdo a edad, sexo, y estadío puberal en niños sanos normales, y estimar la confiabilidad clínica de medir la excreción de gonadotrofinas en la PMM en niños con alteraciones de la pubertad. DISEÑO: Corte transversal de muestras del Estudio de Pubertad Copenhagen y seguimiento longitudinal de pacientes. LOCALIZACION: Base de Población y Consulta Clínica Ambulatoria. PACIENTES U OTROS PARTICIPANTES: Se evaluaron 843 niños sanos y 25 niñas con pubertad precoz central (PPC). PRINCIPALES MEDICIONES: Estadíos clínicos puberales, incluyendo niveles séricos y urinarios de gonadotrofinas. RESULTADOS: La gonadotrofinas urinarias aumentaron con el avance de la edad y del desarrollo puberal, y pudieron ser detectadas en la PMM antes de los signos clínicos de pubertad. La LH urinaria en la PMM correlacionó fuertemente con los niveles basales (r = 0.871, P < 0.001) y con los niveles post GnRH en suero (r = 0.82, P < 0.001). La LH urinaria fue mejor que la FSH urinaria en diferenciar el estadío puberal. El análisis de la curva “Receiver operating” reveló que un escore de 2 para la desviación estándar (DE) de LH urinario (IU/L) dio una sensibilidad de 75% y una especificidad de 92% para predecir un test de estímulo con GnRH positivo (LH max > 5 IU/L). Las concentraciones urinarias de LH disminuyeron luego de 3 meses de tratamiento con GnRH a niveles por debajo de +2 DEs. CONCLUSIONES: Los niveles de gonadotrofinas urinarias aumentaron antes del comienzo de la pubertad y estuvieron elevadas en las niñas con PPC. Se sugiere utilizar a los valores de LH urinario como como un método alternativo no invasivo para mejorar el diagnóstico y el manejo terapéutico de niños con alteraciones de la pubertad.         

Comentarios.

En conclusión, los datos sugieren que la concentración de LH en la orina de la primera micción matutina (PMM) puede ser usada como un marcador diagnóstico en niñas con sospecha de Pubertad Precoz Central (PPC). Además, sugieren que las concentraciones de LH en estas muestras de orina matutina, pueden también usarse como método para monitorear la eficacia del tratamiento con aGNRH en las niñas con PPC.      

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J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;101(12):4521-4531. Pesquisa Comprehensiva de Defectos Génicos en Ocho Genes Que Se Conoce Están Involucrados en el Hipotiroidismo Congénito con Glándula “In Situ”.   Nicholas AK1Serra EG1Cangul H1Alyaarubi S1Ullah I1Schoenmakers E1Deeb A1Habeb AM1Almaghamsi M1Peters C1Nathwani N1Aycan Z1Saglam H1Bober E1Dattani M1Shenoy S1Murray PG1Babiker A1Willemsen R1Thankamony A1Lyons G1Irwin R1Padidela R1Tharian K1Davies JH1Puthi V1Park SM1Massoud AF1Gregory JW1Albanese A1Pease-Gevers E1Martin H1Brugger K1Maher ER1Chatterjee VK1Anderson CA1Schoenmakers N1. 1University of Cambridge Metabolic Research Laboratories (A.K.N., E.S., G.L., V.K.K.C., N.S.), Wellcome Trust-Medical Research Council Institute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United Kingdom; Department of Human Genetics (E.G.S., C.A.A.), The Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridge, United Kingdom; Research Centre for Regenerative and Restorative Medicine (H.C.), Department of Medical Genetics Istanbul Medipol University, Kavacık, Istanbul, Turkey; Pediatric Endocrine Unit (S.A., I.U.), Department of Child Health, Sultan Qaboos University Hospital, Muscat, Oman; Paediatric Endocrinology Department (A.D.), Mafraq Hospital, AbuDhabi, United Arab Emirates; Pediatric Department Prince Mohamed Bin Abdulaziz Hospital (A.M.H.), Madinah, Kingdom of Saudi Arabia; Department of Paediatrics (M.A.), Madina Maternity & Children’s Hospital Madina Munawara, Saudi Arabia; 8. Department of Endocrinology (C.P.), Great Ormond St Hospital for Children, London, United Kingdom; Department of Paediatrics (N.N.), Luton and Dunstable University Hospital, Luton, United Kingdom; Division of Paediatric Endocrinology (Z.A.), Dr Sami Ulus Woman Health and Children Research Hospital Ankara, Turkey; Department of Paediatric Endocrinology (H.S.), Uludağ University, School of Medicine Bursa, Turkey; Department of Paediatric Endocrinology (E.B.), Dokuz Eylül University, Faculty of Medicine Izmir, Turkey; Developmental Endocrinology Research Group (M.D.), Section of Genetics and Epigenetics in Health and Disease, Genetics and Genomic Medicine Programme, University College London Institute of Child Health, London, United Kingdom; Department of Paediatrics (S.S.), Leicester Royal infirmary, Leicester United Kingdom; Centre for Paediatrics and Child Health (P.G.M.), Institute of Human Development University of Manchester, and Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, United Kingdom; Paediatric Endocrinology Division (A.B.), College of Medicine, King Saud University and King Saud University Medical City, Riyadh, Saudi Arabia; Department of Paediatrics (R.W., A.T.), University of Cambridge, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, United Kingdom; W Midlands Regional Genetics Laboratory (R.I.), Birmingham Women’s Hospital NHS Foundation Trust, Birmingham, United Kingdom; Department of Paediatric Endocrinology (R.P.), Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom; Department of Paediatrics (K.T.), Diana Princess of Wales Hospital, Grimsby, United Kingdom; Department of Paediatric Endocrinology (J.H.D.), University Hospital Southampton, Southampton, United Kingdom; Department of Paediatrics (V.P.), Peterborough and Stamford Hospitals NHS Foundation Trust, Peterborough, United Kingdom; Department of Clinical Genetics (S.-M.P.), Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge United Kingdom; London N W Healthcare NHS Trust (A.F.M.), Harrow, Middlesex, United Kingdom; Division of Population Medicine (J.W.G.), School of Medicine, Cardiff University, Heath Park Cardiff, UK; Department of Paediatric Endocrinology (A.A.), St George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Centre for Endocrinology (E.P.-G.), William Harvey Research Institute, Queen Mary University London and Children’s Hospital, Barts Health NHS Trust, London, United Kingdom; Department of Medical Genetics (H.M., K.B., E.R.M.), University of Cambridge and NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, United Kingdom.

Resumen

CONTEXTO: Cuando, en el pasado, los programas de pesquisa del hipotiroidismo congénito (HC) disminuyeron la concentración límite de TSH para detectar a los recién nacidos afectados, se produjo una duplicación de la tasa de neonatos pesquisados, en particular en los casos con glándula localizada in-situ (GIS). Aunque las mutaciones en genes dishormogenéticos conocidos o en el TSHR subyacen en algunos casos de HC con GIS, hasta ahora no se había hecho una pesquisa sistemática de estos ocho genes. OBJETIVO: Evaluar la contribución y el espectro molecular de las mutaciones en ocho genes conocidos causantes (TG, TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC5A5, SLC26A4, IYD, and TSHR). PACIENTES, DISEÑO, LUGAR: se investigaron 49 casos de HC con GIS en familias con diversidad étnica (n=34), utilizando secuenciación de próxima generación. La patogenicidad de mutaciones nuevas se evaluó in silico. RESULTADOS: Veintinueve casos portaban mutaciones conocidas causantes de enfermedad. Los defectos monogénicos (19 casos) involucraron a TG (12), TPO (cuatro), DUOX2 (dos), y TSHR (uno).    

Diez casos portaban mutaciones trialélicas (digénicas): TG y TPO (una); SLC26A4 y TPO (tres), y DUOX2 y TG (seis casos). Las variaciones nuevas detectadas fueron en conjunto 15 en TG, seis en TPO, y tres mutaciones en DUOX2. La base genética no se evaluó en 20 pacientes, incluyendo 14 casos familiares. CONCLUSIONES: La etiología del HC con GIS persiste siendo elusiva, con solamente 59% de los casos atribuibles a mutaciones en TSHR o genes conocidos, asociados a dishormogénesis, en una cohorte enriquecida con casos familiares. Mutaciones bialélicas en TG o TPO se asocian comúnmente a HC severo. Los defectos trialélicos son frecuentes, lo que obliga a realizar futuros estudios de segregación en grupos familiares más grandes, para determinar su contribución a los fenotipos variables. Una alta proporción (41%) de casos no resueltos o ambiguos sugieren que existen etiologías genéticas nuevas que no han sido aún dilucidadas.        

Comentarios

Los genes de la tiroglobulina (TG), tiroperoxidasa (TPO), oxidasa dual 2 (DUOX2), factor de maduración de la oxidasa dual (DUOXA2), portador soluble familia 5, miembro 5 (SLC5A5), portador soluble familia 26, miembro 4 (SLC26A4), iodotirosina deiodinasa (IYD), y el receptor de TSH (TSHR) se consideran candidatos posibles en la etiología del HC; sin embargo alrededor de 60% de las causas de HC permanecen no definidas.    

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Endocrine News de la Sociedad de Endocrinología de USA. Diciembre 2017. Informe Anual: Derek Bagley (Senior Editor).

Lo más destacado del año en investigación y tratamiento.

Progreso potencial para pacientes con cáncer de tiroides. 

Un nuevo test de próxima generación está demostrando resultados promisorios para cambiar el diagnóstico del cáncer de tiroides, permitiendo que pacientes con nódulos indeterminados de tiroides eviten cirugías innecesarias, ya que una nueva tecnología puede distinguir claramente entre nódulos tiroideos benignos y malignos. Este test, desarrollado por Veracyte, es un avance del previo test, Afirma Gene Expression Classifier. Veracyte lo ha llamado “Afirma Genomics Sequencing Classifier (GSC)”, ya que combina secuenciación del ARN con avances informáticos para brindar información genómica enriquecida, previamente no detectable. “Se utilizan los mismos métodos estadísticos que se usan en otros campos como la sociología o el uso de automóviles que funcionan sin conductor, pero aplicados al diagnóstico del cáncer de tiroides”, dice la endocrinóloga Giulia C. Kennedy, Ph.D., Jefa Científica de Veracyte. Este estudio usa secuenciación del ARN para investigar a todo el genoma, y obtener información de alta resolución sobre el genoma de la tiroides. Con esta información permite que Afirma GSC logre reconocer detalles que permiten diferenciar a los nódulos benignos de los malignos, lo cual que no era posible detectar con técnicas previas. Aumentar la identificación de nódulos benignos es importante porque el aumento del número de nódulos benignos se traslada directamente a los pacientes evitando cirugías innecesarias, dice Kennedy. Antes de Afirma, las cirugías innecesarias eran un problema enorme. El Afirma Gene Expression Classifier o, GEC, fue el primer test genómico que ayuda a resolver gran parte de este problema, y ahora los datos sugieren que el nuevo Afirma GSC, Genomic Expression Classifier, la nueva versión de próxima generación, va a evitar más cirugías aún. Antes de Afirma, la gente con nódulos indeterminados y material obtenido por aspiración con aguja fina tenía un 25% de riesgo detener cáncer. Por lo tanto, los médicos no se sentían conformes dejando a esos nódulos en sus pacientes, aunque el riesgo de cáncer fuera solo del 25%. La indicación era proceder a la extirpación quirúrgica, con el resultado de que el 75% de esos pacientes tendrían nódulos benignos. Por lo tanto, cuando Afirma llegó al mercado, el test permitió que el 52% de esos pacientes evitaran una cirugía innecesaria.      

Y ahora, este test mejorado por el uso de tecnología muy sofisticada, tanto en el lado del ensayo mismo, como en el lado del algoritmo, ha elevado ese porcentaje a 68%, lo que significa que más pacientes aún pueden evitar la cirugía, con alta seguridad. Se necesita una muy alta sensibilidad y un alto valor de predictividad negativa (VPN), para que aquellos pacientes que se consideren tienen nódulos benignos, sean realmente benignos. El Afirma GSC tiene un VPN excelente y una alta sensibilidad, como la versión previa del equipo.   

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Eur Thyroid J.  2018 7:44-50. Reporte de un caso clínico de bocio multinodular sindrómico en la adolescencia: exploración de la superposición entre los síndromes Cowden y DICER1.

Bouron- Dal Soglio Da , de Kock L a , de Kock L.b,c, Gauci R.d, Sabbaghian N.b, Thomas E, Atkinson HCf, Pachter Nf,g,  Ryan Sh, Walsh JPf,I, Kumarasinghe MPj, Carpenter Kk, Aydoğan Al, Stewart CJR.g, Foulkes WDb,c,m, Choong CS.

Resumen

ANTECEDENTES: Los síndromes de predisposición hereditaria tumoral podrían aumentar el riesgo de desarrollar nódulos tiroideos a una edad temprana. En este trabajo se presentó el caso de una adolescente femenina con síndrome de Cowden que presentaba características fenotípicas atípicas superpuestas a las del síndrome de DICER1. MATERIALES Y MÉTODOS. Una adolescente de 17 años de edad se presentó con una historia clínica de una hinchazón del lado derecho del cuello de 3 meses de duración. La citología por aguja fina de la tiroides reveló un neoplasma folicular con características de variante folicular de carcinoma papilar de tiroides y fue sometida a hemi-tiroidectomia. Debido a un agrandamiento de la tiroides residual se realizó una tiroidectomía completa a los 19 años de edad. La historia clínica previa incluía un tumor mixto de células germinales del ovario maligno, quistes y nódulos pulmonares, quistes renales, lesiones muco-cutáneas, un quiste aracnoideo y una lesión mamaria fibrosa. Se detectó macrocefalia en el examen físico. RESULTADOS: Debido a su edad joven y fenotipo complejo se sospechó una síndrome de predisposición hereditario, por lo que se estudiaron los genes PTEN (genes de fosfatasa y tensina), y DICER1. Se identificó una mutación germinal truncada del gen PTEN, la que combinada con los síntomas clínicos alcanzó los criterios para el diagnóstico de síndrome de Cowden. Se detectó una pérdida adicional de heterozigosidad en el alelo salvaje PTEN en la lesión tiroidea derecha y en un tumor ovárico. No se identificaron mutaciones en el DICER1. CONCLUSIONES: Los tests genéticos fueron cruciales para elucidar la predisposición del paciente al desarrollo temprano de condiciones neoplásicas y no neoplásticas. Este reporte también recalca la superposición entre los síndromes de Cowden y DICER1, e ilustra también sobre la importancia de reconocer las variables características fenotípicas de los síndromes hereditarios con el fin de poder implementar una terapia precoz.     

332

J Clin Endocrinol Metab. 2017 Dec 1;102 (12):4568-4577. doi: 10.1210/jc.2017-01411.

Farmacocinética del IGF-1 en los pacientes con deficiencia en PAPP-A2, respuesta de crecimiento, y efectos sobre la glucosa y la densidad ósea. Cabrera-Salcedo C1,2, Mizuno T2,3, Tyzinski L1, Andrew M1, Vinks AA2,3, Frystyk J4, Wasserman H1,2, Gordon CM1,2, Hwa V1,2, Backeljauw P1,2, Dauber A1,2.

1Division of Endocrinology, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. 2 Department of Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine. 3 Clinical Pharmacology, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center. 4 Department of Clinical Medicine, Faculty of Health, Aarhus University Hospital, Denmark.

Resumen

ContextO: La proteína plasmática asociada a la gestación A2 (PAPP-A2) cliva a las proteínas 3 y 5 (de unión al factor de crecimiento insulino-simil 1 (IGF-1). Mutaciones homocigotas de PAPP-A2 clivan a las proteinas ligadoras (IGFBPs) 3 y 5 de IGF-1, liberando IGF-1 libre.  Las mutaciones homozigotas en PAPP-A2 resultan en retardo de crecimiento, con IGF-1 total elevado pero IGF-1 libre bajo. OBJETIVO: Determinar el perfil farmacocinètico (FC) de 24 horas del IGF-1 libre y total, luego de administrar una dosis de IGF-1 (rhIGF-1). DISEÑO Y PACIENTES: En el estudio FC participaron 3 hermanos afectados, sus padres heterocigotas, y dos controles no afectados. Los sujetos recibieron una dosis de rhIGF-1, seguida de una serie de extracciones de sangre durante 24 horas. Además, los dos hermanos menores iniciaron tratamiento con rhIGF-1, obteniéndose un test de tolerancia a la glucosa y un scan de absorciometría de rayos X de energía dual, en situación basal y luego de 1 año de tratamiento. RESULTADOS: La administración subcutánea de rhIGF-1 aumentó la concentración de IGF-1 libre y total en los pacientes con deficiencia de PAPP-A2. El perfil FC fue comparable en todos participantes. En condiciones basales los tres sujetos afectados demostraron resistencia a la insulina, y densidad mineral ósea (BMD) por debajo de la media. El tratamiento con rhIGF-1 aún continúa en el paciente más joven, pero fue interrumpido en su hermano por desarrollar pseudotumor cerebri. El paciente tratado tuvo un aumento en la velocidad de crecimiento de 3,0 a 6,2 cm/año, la desaparición de su resistencia a la insulina, y un aumento de su BMD corporal total. CONCLUSIONES: La administración de rhIGF-1 a dosis estándar resultó en características similares en los pacientes con deficiencia de PAPP-A2, sus familiares heterozigotas, y los controles sanos. El paciente afectado más joven tuvo una respuesta de crecimiento modesta a la terapia con rhIGF1, así como efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa y la masa ósea.

Comentario.

Estos datos de crecimiento sugieren que la administración de rhIGF-1 no resulta en una captura inmediata en el complejo ternario, y por lo tanto se vuelve inaccesible, debido a la deficiencia de la PAPP-A2. Por ello, la administración de rhIGF-1 dos veces por día podría ser una estrategia de dosificación apropiada para esta población de pacientes. La concentración de IGF-1 libre permaneció por encima de la línea de base durante unas 12 horas en todos los participantes, logrando concentraciones pico entre 1 y 3,5 horas después de la inyección. Basados en estas observaciones, concluyeron que la administración de rhIGF-1 es un recurso útil para el tratamiento de la deficiencia de PAPP-A2 porque es posible lograr incrementos adecuados de la concentración de IGF-1 libre, cuya ausencia es el factor responsable de la falla en el crecimiento observada de estos pacientes. Sin embargo, es posible de que los pacientes con deficiencia de PAPP-A2 podrían estar en mayor riesgo de desarrollar hipertensión endocraneana y se necesitan estudios adicionales para determinar este riesgo, Los resultados de estos estudios enfatizan que la deficiencia de PAPP-A2 no solo da como resultado una deficiencia de crecimiento significativa, sino también consecuencias fisiológicas importantes para la masa ósea, composición corporal, y homeostasis de la glucosa. En este estudio se demostró que el IGF-1 a dosis estándar es un tratamiento razonable para mejorar el crecimiento linear en pacientes con deficiencia de PAPP-A2 pero es crítico un monitoreo de los efectos adversos, incluida la presión intra-craneal elevada.

El presente estudio buscó expandir el conocimiento sobre la farmacocinética (FC) del rhIGF-1 en los pacientes con deficiencia de PAPP-A2 mediante la medición de los niveles de IGF-1 libre y comparándolos con aquellos de los padres heterocigotas y los controles. Los autores presentan la caracterización clínica de una familia con tres hermanos con mutaciones homocigotas con pérdida de función en el gen PAPP-A2; haciendo foco en el metabolismo de la glucosa y el hueso tanto en situación basal, como un año después de la terapia con rhIGF-1. Adicionalmente se presentó un análisis de la FG del IGF-1 en pacientes afectados, comparando con sus parientes heterocigotas y controles sanos. La administración SC resultó en parámetros farmacocinéticos comparables de rhIGF-1, en los pacientes deficientes en PAPP, sus parientes heterocigotas y controles adultos sanos. La concentración de IGF-1 libre permaneció por encima de la línea de base durante ~12 horas en todos los participantes. Este estudio agregó información adicional a la escasa existente, de que un tratamiento durante  corto tiempo podría mejorar el crecimiento lineal en pacientes con deficiencia de PAPP-A2, tal como se había reportado previamente.

Sin embargo, se generó una nota de cautela, ya que dos de tres miembros afectados tuvieron que suspender el tratamiento por la aparición de efectos adversos. La respuesta de IGF-1 libre y total en todos los sujetos a una dosis de 120 mg/kg fue: perfil farmacocinético comparable, con valores de IGF-1 total por encima de la basal durante 10-12 horas. Las concentraciones de IGFPB-3 permanecieron estables y los niveles de GH, bajos durante todo el estudio, sin diferencias significativas entre pacientes y controles.            


Publicado en: Edición 67 - Marzo 2018, Revisiones Bibliográficas
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