Edición 66 - Diciembre 2017 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 66

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

321.

 J Clin Endocrinol Metab. 2017 Aug 1;102(8):2836-2843. doi: 10.1210/jc.2017-00161.

La Mutaciones Somáticas del Gen USP8 Son una Causa Común de Enfermedad de Cushing Pediátrica. Faucz FR1, Tirosh A1,2, Tatsi C1, Berthon A1, Hernández-Ramírez LC1, Settas N1, Angelousi A1, Correa R1, Papadakis GZ3, Chittiboina P4, Quezado M5, Pankratz N6, Lane J6, Dimopoulos A7, Mills JL7, Lodish M1,Stratakis CA. 1 Section on Endocrinology and Genetics, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892. 2 Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv 6997801, Israel. 3 Department of Radiology and Imaging Sciences, Warren Grant Magnuson Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20814. 4 Surgical Neurology Branch, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20824. 5 Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892. 6 Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota 55455. 7 Epidemiology Branch, Division of Intramural Population Health Research, National Institutes of Health, Rockville, Maryland 20852.

Resumen

CONTEXTO: Las mutaciones somáticas en el gen USP8 (proteasa específica de ubicuitina8) han sido recientemente identificadas como la causa más común de alteración genética en pacientes con enfermedad de Cushing (EC). Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones en la población pediátrica no ha sido evaluada extensamente. OBJETIVO: Se investigó el estatus del gen USP8 a nivel somático en una cohorte de pacientes pediátricos con adenomas corticotróficos. DISEÑO Y METODOS: El gen USP8 fue secuenciado en forma completa tanto en muestras de la línea germinal como de la de los tumores en 42 pacientes pediátricos con EC. Se compararon los datos clínicos, bioquímicos, y las imágenes entre pacientes con y sin mutaciones somáticas en USP8. RESULTADOS: Se identificaron 5 mutaciones en USP8 diferentes (3 missence, 1 frameshift, 1 in-frame deletion) en 13 pacientes (31%), todas ellas localizadas en el exon 14 en el “hot spot” mutacional previamente descrito, afectando el motivo de unión 14-3-3 de la proteína. Los pacientes con mutaciones somáticas fueron de mayor edad en el momento de presentación de la enfermedad [media 5.1 ± 2.1 desviación estandar (DS) vs 13.1 ± 3.6 años, P = 0.03]. Los niveles de cortisol libre urinario, cortisol sérico de la media noche, y ACTH sérico, así como el tamaño tumoral y la frecuencia de invasión del seno cavernoso, no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Sin embargo, los pacientes poseyendo mutaciones somáticas en USP8 tuvieron una probabilidad de recurrencia mayor comparados con los pacientes sin mutaciones (46.2% vs 10.3%, P = 0.009). CONCLUSIONES: Las mutaciones somáticas en el gen USP8 son una causa común de EC pediátrica. Los pacientes portando una mutación somática tienen mayor probabilidad de recurrencia tumoral, enfatizando la importancia potencial de este defecto molecular para el pronóstico de la enfermedad y el desarrollo de opciones terapéuticas específicamente dirigidas.

Comentarios.

Párrafos extraídos del texto.

Al igual que en los adultos, los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son la causa más común de hipercortisolemia endógena en niños, especialmente después de los 7 años de edad. La enfermedad de Cushing (EC) de los niños se caracteriza por desaceleración de la velocidad de crecimiento con ganancia de peso concomitante, junto con otras características clásicas de la EC (cambios en la piel, como plétora facial, estrías, acné, hirsutismo, daño cutáneo fácil, mal humor, disminución de la densidad mineral ósea, miopatía, y debilidad). El tratamiento de elección es la resección trans-esfenoidal (RTE) del adenoma hipofisario, con un éxito de 65% a 95% dependiendo del Centro tratante. Los pacientes con recaídas o fracasos pueden ser tratados con repetición de la cirugía, radiación, o medicaciones (ketoconazol, metirapona, mifepristona, o pasireotide). Solo recientemente se ha descubierto cuales son las alteraciones moleculares de los adenomas corticotrópicos. Las alteraciones conocidas previamente, tales como neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), neoplasia endocrina múltiple tipo 4 (CDKN1B), adenoma pituitario aislado familiar (AIP), síndrome de McCune-Albright GNAS1), complejo de Carney (PKRAR1A), adenoma hipofisario con paraganglioma y feocromocitoma [3PAs-colectivamente el complejo de genes succinato deshidrogenasa, subunidades de genes A, B, C,  D (SDHx), y blastoma hipofisario (DICER1), no justifican la mayoría de los corticotropinomas. Un estudio reciente de Reincke et al. (2015) ha reportado que las mutaciones somáticas en el gen de la ubiquitin-specific protease 8 (USP8; Ensembl: ENSG00000138592) está presente en el 40% de los adenomas corticotróficos. El gen USP8 codifica para una proteína con actividad deubiquitinasa que inhibe la degradación lisosomal del receptor del EGF (EGFR). Las mutaciones somáticas con ganancia de función de las proteínas inhibidoras 14-3-3 resultan en aumento de la desubiquitinización del EGFR, con inducción de la transcripción del POMC y secreción de ACTH. La detección de mutaciones somáticas del gen USP8 en los adenomas corticotróficos ha sido confirmada por otros grupos, pero solamente un estudio incluyó pacientes pediátricos. En este trabajo, se han agregado pacientes adicionales formando el mayor grupo pediátrico publicado hasta la fecha. Se pesquisó una cohorte de pacientes pediátricos con adenomas corticotróficos confirmados por anatomía patológica del NIH, entre 1997 y 2015 que fueron sometidos a cirugía trans-esfenoidal. Fueron 42 pacientes, con predominancia del sexo femenino (27 vs 15), con una edad media de 13,7 años, y una duración media de los síntomas de 2,1 +/- 1,5 años. Las medias de la concentración de cortisol en suero y del cortisol libre urinario fueron 18.9 +/- 13.5 mg/dL y 446 +/- 610 ug/24 horas, respectivamente.  La media del tamaño de los adenomas identificados fue de 6.2 +/-  6.0 mm, y 4 de los 42 pacientes (9.5%) presentaron evidencias de invasión del seno cavernoso. Se dispuso de seguimiento post operatorio en 35 pacientes (73,8%), durante una media de 17 meses. Se logró una remisión completa luego de la cirugía en 38 pacientes (90,4%). De los 4 pacientes en los que no se logró remisión luego de la cirugía, uno recibió radioterapia de la silla, 2 se manejaron con ketoconazol, y 1 recibió ambos tratamientos, radiación y ketoconazol. Cuatro de los 31 pacientes con remisión inicial desarrollaron recaídas de la EC en el curso del estudio, en un tiempo medio de 46.4 +/- 11.8 meses (rango 34–66 meses). Se identificaron diferentes mutaciones somáticas en 13 pacientes, una frecuencia de 31% en esta cohorte. Todas las mutaciones fueron heterocigotas, y estuvieron localizadas en el exón 14 del gen USP8. Fueron 3 mutaciones missence, y dos deleciones de 1 aminoácido. Todas las mutaciones se localizaron en un “hot spot” del gen, en el motivo de unión 14-3-3. Los pacientes portando mutaciones del gen USP8 tuvieron una edad media al diagnóstico de 15.1 +/- 2.1 años comparando con una edad de 13.1 +/- 3.6 años en aquellos sin mutaciones en USP8 (P = 0,03). También tuvieron menor escore del índice de masa corporal (IMC) >2 SD, con menos pacientes portando escores > 2 SD (38.5% vs 75.9%; P = 0.02), mientras que los escores z de talla fueron similares en los dos grupos.

El perfil bioquímico de los dos grupos fue similar, sin diferencias en los niveles del cortisol sérico a la media noche, el CLU, o el ACTH antes del tratamiento. El tamaño de los tumores no fue significativamente diferente en los pacientes con mutaciones en USP8 comparados con aquellos sin mutaciones (diámetro 8.0 +/- 7.0 mm vs 5.4 +/- 5.4 mm, respectivamente; P = 0.2), y los volúmenes de los adenomas fueron similares (200 +/- 234 mm3 vs 191+/- 186 mm3; P = 0.9). No hubo diferencias en la frecuencia de invasión del seno cavernoso entre los dos grupos (15.4% vs 6.9%; P = 0.4). Todas las recurrencias posteriores a la remisión inicial (n = 5) tuvieron lugar en tumores con mutaciones en USP8.  La proporción de pacientes con recurrencias entre aquellos con mutaciones somáticas en USP8 fue 5 en 13 (38,5%), comparado con 0 en el otro grupo (0 en 29; P = 0.0015). Por inmunohistoquímica, el USP8 se expresó en el citoplasma de los tumores sin mutaciones, mientras que fue más nuclear en los tumores con mutaciones. Los autores identificaron 13 pacientes con mutaciones somáticas en USP8 demostrando la alta frecuencia (31%) de esta causa de enfermedad de Cushing, también en pediatria. La hipótesis es que el exceso de USP8 mutado, por disminución de su ubiquitinización, activa al EGFR en la membrana celular de las células del adenoma, el cual, vía RAS estimula el ERK, que es un activador del POMC, y genera el exceso de secreción de ACTH.  Todas las mutaciones estuvieron localizadas en el exón 14, aminoacidos 718-723, y resultaron en pérdida de la proteina de unión 14-3-3, que lleva a un aumento de la actividad desubiquitinasa, evitando la degradación del EGFR.

La identificación de una etiología molecular común que explique la patogenia de un gran número de adenomas hipofisarios productores de ACTH es de gran importancia, especialmente porque podría proveer nuevos blancos terapéuticos. Los pacientes pediátricos con mutaciones en USP8 tuvieron formas más graves de enfermedad general, con mayores fracasos en la cirugía inicial y un aumento de la frecuencia de reincidencias.

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Eur J Endocrinol. 2017 Sep;177(3):267-276.

Impacto de la etiología subyacente en la deficiencia de hormona de crecimiento sobre los niveles del SDS de IGF-1 durante el tratamiento con rhGH, en niños. Léger J1,2,3, Mohamed D4,5, Dos Santos S6, Ben Azoun M6, Zénaty D6, Simon D6, Paulsen A6, Martinerie L6,2,3, Chevenne D7, Alberti C2,4,5, Carel JC6,2,3, Guilmin-Crepon S6,4,5. 1. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Hôpital Universitaire Robert Debré, Service d’Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du développement, Paris, France, 2. Université Paris Diderot Sorbonne, Paris Cité, Paris, France. 3. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) Unité 1141, DHU Protect, Paris, France. 4. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Hôpital Universitaire Robert Debré, Unit of Clinical Epidemiology, Paris, France. 5. Inserm. CIC-EC 1426, Paris, France. 6. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Hôpital Universitaire Robert Debré, Service d’Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance et du développement, Paris, France. 7 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Hôpital Universitaire Robert Debré, Service de Biochimie-Hormonologie, Paris, France.

Resumen.

CONTEXTO: Durante la terapia con hormona de crecimiento se recomienda un monitoreo regular del IGF-1 sérico para evaluar el cumplimiento del tratamiento, y su seguridad. OBJECTIVO: Investigar los niveles de IGF-1 sérico, en SDS, durante el tratamiento, en niños con deficiencia de GH, para investigar determinantes potenciales de estos niveles. DISEÑO, PACIENTES Y MÉTODOS: Este estudio observacional de una cohorte incluyó a todos los pacientes (n=308) con deficiencia de GH (GHD) de comienzo en la niñez, no adquirida y adquirida, incluidos en la base de datos de un solo centro pediátrico-académico, durante un período de 10 años, y en el cual al menos existía una determinación de IGF-1 en suero durante el tratamiento. Para ser incluidas, estas determinaciones debían haberse realizado, centralmente con el mismo radio-inmunoensayo. Los niveles del SDS de IGF-1 se determinaron en función del sexo, edad, y estadio puberal, de acuerdo con los datos normativos publicados por el Centro. RESULTADOS: Durante una mediana de 4 (2,0-5,8) años de tratamiento con rhGH por paciente, se registraron 995 determinaciones de IGF-1 en suero. Además del índice de masa corporal (BMI), el SDS de talla y la dosis de rhGH (P<0,01), el grupo etiológico (P<0,01) tuvo un efecto significativo sobre los niveles del SDS de IGF-1, teniendo los pacientes con GHD adquirida niveles más altos de IGF-1 sérico que los de aquellos con GHD no-adquirida; mientras que no tuvieron efecto el sexo, edad, estadio puberal, duración del tratamiento, y estatus hormonal (GHD aislada vs múltiple), y severidad inicial de la GHD. CONCLUSIONES: Estos hallazgos originales tienen implicaciones clínicas importantes para el manejo a largo plazo, y refuerzan la idea de que se requiere un monitoreo cuidadoso y apropiado del SDS de IGF-1 y de la dosis de rhGH, particularmente en los pacientes con GHD adquirida, para prevenir el impacto innecesario de condiciones con co-morbilidades potenciales.

Comentarios

Uno de los hallazgos principales de este estudio fue que es la primera vez que se demuestra la existencia de una interesante asociación entre el SDS de IGF-1 sérico durante el tratamiento con rhGH y la etiología de la deficiencia de GH, encontrándose un SDS de IGF-1 significativamente más alto en los pacientes con deficiencia de GH adquirida comparando con una deficiencia no-adquirida. Consistente con hallazgos previos, basados en RMN de cerebro para categorizar la severidad de la deficiencia de GH al diagnóstico y antes del tratamiento, la mediana del IGF-1 sérico al diagnóstico se relacionó con la severidad de la enfermedad en los diversos grupos etiológicos de pacientes con deficiencia de GH adquirida. Con la excepción del caso del craneofaringeoma, los valores fueron más altos que en los pacientes con deficiencia de GH no-adquirida. Los pacientes con deficiencia adquirida fueron más altos y también tuvieron un SDS de IMC mayor. El SDS de IGF-1 aumentó luego de iniciar el tratamiento en todos los grupos, pero, consistente con otros reportes, fue independiente de la duración el tratamiento, con valores de medianas que fueron estables desde los 6 meses después de iniciado hasta la finalización del mismo. También se demostró claramente que el sexo, edad, duración del tratamiento, estadio puberal, estatus hormonal (deficiencia aislada vs múltiple), y severidad inicial de la deficiencia basada en el pico de los tests farmacológicos, no tuvieron efecto sobre los niveles séricos de IGF-1 durante el tratamiento. Los autores especulan que los valores más elevados del SDS de IGF-1 obtenido en los niños con deficiencia adquirida comparando con los de deficiencia no-adquirida podrían deberse parcialmente a resistencia a la insulina.

 

323.

Horm Res Paediatr. 2017 Jun 15.

Prevalencia y Distribución Física de SRY en las Gónadas de una Mujer con Síndrome de Turner: Presentación Fenotípica, Formación Tubaria, y Riesgo de Malignidad. Baer TG1, Freeman CE2, Cujar C2, Mansukhani M2, Singh B2, Chen X2, Abellar R2, Oberfield SE1, Levy B2. 1 Division of Pediatric Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA. 2 Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA.

RESUMEN

Aunque la monosomía X es el cariotipo más frecuente de pacientes con síndrome de Turner, la presencia de material del cromosoma Y se ha observado en alrededor de 10% de los pacientes. El material cromosómico del Y en pacientes con síndrome de Turner resulta en un mayor riesgo de gonadoblastoma y de transformación maligna. En este trabajo, se reporta una mujer con el diagnóstico de síndrome de Turner desde los 12 años de edad, sin signos de virilización, y un cariotipo 46,X,del(X)(q13). A los 26 años, los estudios citogenéticos indicaron que el paciente tenía un mosaico constituido por monosomía X y por una línea celular conteniendo un cromosoma Yq duplicado. Se realizó gonadectomía bilateral, que reveló dos gonadas “streak”, sin evidencias de gonadoblastoma. El análisis histológico mostró células del estroma “ovárico” con unas pocas estructuras tubulares primordiales. Un análisis por FISH (fluorescence in situ hybridization) realizado en el tejido ovárico tipo “streak” mostró una distribución heterogénea del SRY, con localización exclusiva en las estructuras tubarias primordiales. La extracción de ADN del tejido gonadal mostró una prevalencia del 6,5% de SRY por análisis de microarray, contrastando con la prevalencia del 86% de SRY en la muestra de sangre periférica. Esto indica que el sexo gonadal global parecería estar determinado por el complemento gonosómico mayoritario en casos de mosaicismo de los cromosomas sexuales. Esta caso también genera interrogantes en relación al riesgo de malignidad asociado a la prevalencia del cromosoma Y, y de las estructuras tubulares en el tejido gonadal.

Comentarios.

Breve presentación del caso. El paciente es una mujer de 26 años de edad diagnosticada con síndrome de Turner a la edad de 12 años. La ecografía mostró ovarios pequeños, y un útero. También se diagnosticó insuficiencia aortica y válvula bicúspide. Había recibido tratamiento con hormona de crecimiento entre los 12 y 16 años de edad, y posteriormente se le indujo la pubertad con suplementación con estrógenos orales a la edad de 18 años. A los 26 años, el examen físico mostró una talla de 155,4 cm y un peso de 120 kg. Tenía un tórax de forma normal y mamas Tanner V con vello pubiano. No se notó agrandamiento del clítoris ni adhesión de labios. La mucosa vaginal estaba estrogenizada. En sus extremidades se notaban uñas cóncavas, pulgar corto y ancho, y 4º y 5º dedos del pie cortos. En ese momento se repitió el estudio citogenético, cariotipo y técnica de FISH. El análisis citogenético reveló un cariotipo mosaico anormal con aproximadamente 12% de células mostrando monosomía X (45,X) y la mayoría de las células (88%) mostrando una constitución cromosómica masculina con el cromosoma Y conteniendo una duplicación de la región eucromática entera del brazo largo (46,X,dup(Y)(q.11.21q11.23). El nivel de mosaicismo se estimó con estudios de bandeo G y FISH, que incluyeron un total de 250 células analizadas. Se realizó un análisis de microarray cromosómico en ADN extraído de sangre periférica que mostró una prevalencia del 86% de material del cromosoma Y, con una duplicación de toda la región eucromática del brazo largo. Por otra parte, el análisis de microarray cromosómico en ADN extraído de gónadas en parafina mostró el mismo cromosoma Y duplicado pero con una prevalencia del 6,5%.

El estudio indicaba una presencia relativa de material del cromosoma Y muy disminuida en la gónada, pero mostraba que el brazo largo predominaba sobre el brazo corto, como se había notado en la sangre periférica pero con menor prevalencia.

En los casos de síndrome de Turner en los que hay evidencias de material del cromosoma Y, las gónadas atróficas pueden también poseer estructuras tubulares indicativas de testículos potenciales, además de nidos de gonadoblastoma. El análisis microscópico de las gónadas “streak” en este sujeto contenía bandas de “estroma ovárico” junto con áreas mostrando histología tubular. La distribución del SRY en la muestra de gónada correlacionó exclusivamente con esta células tubulares, mientras que las áreas conteniendo “estroma ovárico” mostraron un cariotipo 45,X. Es también interesante que en este sujeto las evidencias de formación tubular se observaron en la gónada streak, a pesar de que solamente hubo una prevalencia de 6,5% de material cromosómico del Y.  Los autores piensan que no hay manera de predecir el riesgo específico de desarrollo de gonadoblastoma y de transformación maligna, por lo tanto, estimaron que se justificaba la gonadectomia en este paciente, como la decisión más prudente de manejo. No está claro si este tipo de hallazgos gonadales confieren riesgo alto de malignidad, por lo que se justifican investigaciones adicionales en esta área.

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Horm Res Paediatr. 2017;87(4):244-253. doi: 10.1159/000464142.

El Uso de Imágenes de Resonancia Magnética Nuclear Como Marcadores  Alternativos de la Actividad del Raquitismo Hipofosfatémico Ligado al X, Antes y Durante el Tratamiento. Lempicki M1Rothenbuhler A2Merzoug V1Franchi-Abella S1,3Chaussain C4,5Adamsbaum C1,6,3Linglart A2,6,7. 1 AP-HP, Bicêtre Paris-Sud Hospital, Department of Pediatric Radiology, Le Kremlin-Bicêtre, France. 2 AP-HP, Bicêtre Paris-Sud Hospital, Department of Pediatric Endocrinology, Diabetology and Reference Center for Rare Disorders of Calcium and Phosphate Metabolism, Filière OSCAR and Platform of Expertise Paris-Sud for Rare Diseases, Le Kremlin-Bicêtre, France. 3 LTCI Telecom Paris Tech, Paris Saclay University, Le Kremlin-Bicêtre, France. 4 AP-HP, Bretonneau Hospital, Odontology Department, Paris, France. 5 Paris Descartes University, EA2496, Montrouge, France. 6 Paris-Sud University, Medical School, Le Kremlin-Bicêtre, France. 7 Inserm U1169, Bicêtre Paris-Sud Hospital and Paris-Saclay University, Le Kremlin-Bicêtre, France.

Resumen

OBJETIVO: El raquitismo hipofosfatémico ligado al X (XLHR) es la forma más común de raquitismo hereditario. El tratamiento del raquitismo se monitorea midiendo los niveles de la fosfatasa alcalina (FAL), los datos clínicos, y las radiografías. Los objetivos de la publicación fueron describir las características de las imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) del RHLX y evaluar sus correlaciones con la actividad de la enfermedad. DISEÑO DEL ESTUDIO: En este estudio prospectivo observacional de un solo Centro se incluyeron 27 pacientes (edad mediana 9,2 años), utilizando la estatura, curvatura de la pierna, e historia de abscesos dentales, así como los niveles de FAL. Se buscaron correlaciones entre las características de la RMN y los marcadores de actividad de la enfermedad. RESULTADOS: En la RMN el ancho medio máximo de la fisis fue 5,6 mm (rango: 4,8-7,8; normal <1,5, y siendo >1,5 mm en todos los pacientes. La apariencia de la zona de calcificación provisional fue anormal en 21 imágenes (78%), se observaron líneas de Harris en 24 (89%) y señales anormales en la médula ósea en 16 (59%). Los niveles de FAL correlacionaron con el ensanchamiento máximo de la fisis y con la extensión transversa del ensanchamiento. CONCLUSIONES: La RMN de la rodilla provee características raquíticas precisas, evitando la exposición a los rayos X y un marcador adicional de la actividad de la enfermedad.

Comentarios. La proteína codificada por el gen PHEX (localización: Xp22.11) es una endopeptidasa transmembrana que pertenece a la familia de endopeptidasas integrales de membrana dependientes de zinc. Se cree que la proteína está involucrada en la reabsorción del hueso. Las mutaciones de este gen causan el raquitismo hipofosfatémico ligado al X. Existen múltiples variantes como resultado de splicing alternativos. Se piensa que la proteína está implicada en la mineralización del hueso y la dentina, y en la reabsorción renal del fósforo. El Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF23), segregado por los osteocitos, reduce el fosfato del suero inhibiendo la reabsorción renal tubular proximal del fosfato, suprime la expresión de la 1-alfa-hidroxilasa y estimula la expresión de la 24-hidroxilasa, por lo que limita los niveles de 1,25(OH)2D. La hipofosfatemia crónica lleva al raquitismo por una combinación de mecanismos, incluyendo una falta de osificación endocondral, y una disminución de la mineralización. Aunque en la mayoría de los casos, el fenotipo RXLH en niños es atribuible a un aumento de la actividad de FGF23, la medición de los niveles circulantes de FGF23 no tienen valor diagnóstico. Varias características de la enfermedad podrían ser también el resultado de una deficiencia en el procesamiento proteolítico de la matriz proteica por deficiencia de PHEX, en los tejidos mineralizados, tales como el hueso y el diente. Las anormalidades biológicas observadas en los niños con RXLH no tratados incluyen fosfato sérico bajo y fosfatos urinarios medibles (llamado comúnmente degaste de fosfato) junto con calcio sérico normal o bajo, PTH normal o elevada, y niveles inapropiadamente bajos de 1,25(OH)2D. Los niveles séricos de FAL, un marcador bien conocido de actividad de enfermedad está elevado en los pacientes no tratados.

El tratamiento corriente estándar es una combinación de suplementos de fosfatos, varias veces por día, y un análogo de la Vitamina D (1-alfa-hidroxi-vitamina D, calcitriol). Es necesario disponer de mediciones objetivas de actividad de la enfermedad, con el fin de realizar un ajuste adecuado de las dosis de análogos de la vitamina D y de los suplementos de fosfatos. Los médicos actualmente utilizan una combinación de parámetros clínicos, radiológicos, y de laboratorio, incluyendo la velocidad de crecimiento, correcciones ortopédicas de la curvatura de las piernas, evaluación semicuantitativa del raquitismo en las radiografías y los niveles de FAL; sin embargo, ninguno de estos marcadores por sí solo, o aún en combinación ha demostrado precisión y reproducibilidad.

MRI. La RMN es no solamente una excelente herramienta de imágenes, sino también una técnica no irradiante, importante en la población pediátrica. El objetivo primario del estudio fue proveer una descripción detallada de las características de la RMN del femur distal en la XLH. El segundo objetivo fue evaluar la correlación de las características de la RMN con la actividad de la enfermedad, sobre la base de los marcadores clínicos y de laboratorio, con el fin de determinar si las características de la RMN podrían servir como marcadores sustitutos de la actividad de la enfermedad. Veintisiete niños con XLH RMN de la rodilla (25 de la izquierda y 2 de la derecha). Se estudió: (1) el ancho máximo de la fisis. (2) la extensión transversal del ensanchamiento. (3) la continuidad y regularidad de zona de calcificación provisional (ZCP). Esto fue considerado como normal, discontinua y/o irregular. (4) Cualquier signo óseo anormal estudiado en el plano coronal y definido como señal hiper-intensa en SPAIR y señal hipointensa en secuencias de T1. (5) La presencia o ausencia de líneas de Harris en la imagen en el plano coronal en T1. Las líneas de Harris son líneas metafisiales, paralelas a la fisis e hipointensas en todas las secuencias. Toda otra anormalidad estructural tales como la osteocondritis. Además, es importante evaluar con precisión la historia natural de la enfermedad para medir en forma cuantitativa los efectos de la terapia sobre la actividad de la enfermedad. Actualmente, la RMN es la mejor herramienta para esto, por ser una técnica no irradiante que provee detalles anatómicos exquisitos. Además, tanto el grado de ensanchamiento fisial como su extensión transversal podrían ser marcadores surrogantes útiles de actividad reciente o semi-reciente.

Por otra parte, técnicamente, la RMN no es accesible fácilmente en todas partes y el estudio lleva aproximadamente media hora. Por lo tanto se requiere sedación en niños pequeños, lo que puede ser un inconveniente en niños pequeños conspirando contra su uso rutinario en el seguimiento del XLH en la niñez temprana. Por último el costo de la RMN (aproximadamente 300 EUR) es 10 veces más alto que el de las radiografías estándar de la rodilla (aproximadamente 30 EUR) lo que puede impedir su uso en la práctica diaria. La RMN permite la detención precoz de las lesiones mecánicas tales como la endocondritis (como sucedió en 2 de los pacientes), en los cuales las deformidades de la rodilla pueden jugar un rol. Finalmente, hasta que se realicen mayores estudios, la RMN deberá usarse en la RXLH, solamente en el contexto de la investigación clínica.

 

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J Clin Endocrinol Metab. 2017 Aug 1;102(8):3050-3055. doi: 10.1210/jc.2017-00701.

Factores de Riesgo en el Desarrollo de una Elevación de TSH Demorada en las Unidades de Cuidado Intensivo Neonatal.

Zung A1Bier Palmon R2Golan A3Troitzky M4Eventov-Friedman S5Marom R6Keidar R7Kats N8Almashanu S9Flidel-Rimon O10. 1. Pediatric Endocrinology Unit, Kaplan Medical Center, and the Hebrew University of Jerusalem, Rehovot, Israel. 2. Division of Pediatrics, Kaplan Medical Center, Rehovot 76100, Israel. 3. Neonatal Department, Soroka University Medical Center, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva 8499000, Israel. 4. Neonatal Intensive Care Unit, The Barzilai Medical Center, affiliated with the Faculty of Health Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva 8499000, Israel. 5. Neonatology Unit, Hadassah Ein Kerem Hospital, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem 91120, Israel. 6. Neonatology, Tel Aviv Medical Center, Tel Aviv University, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv 6997801, Israel. 7. Neonatal Intensive Care Unit, Assaf Harofeh Medical Center, Zerifin 70300, Israel. 8. Neonatal Intensive Care Unit, Wolfson Medical Center, Holon 5822012, Israel. 9. National Newborn Screening Program, Department of Community Genetics, Public Health Services, Ministry of Health, Ramat Gan 5265601, Israel. 10. Neonatoloy Unit, Kaplan Medical Center, and the Hebrew University of Jerusalem, Rehovot 76100, Israel.

Resumen

CONTEXTO: La elevación demorada de tirotrofina (dTSH) se define como una elevación de TSH sérico en la segunda pesquisa neonatal, luego de niveles normales de TSH en la pesquisa inicial en recién nacidos prematuros, con peso bajo, o enfermos, en la mayor parte de los casos teniendo lugar en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). La patogénesis de la dTSH es desconocida. OBJETIVO: Identificar los factores de riesgo del desarrollo de la dTSH en los recién nacidos de una UCIN. DISEÑO, ÁMBITO, Y PACIENTES: Se realizó una revisión retrospectiva de historias clínicas en ocho UCIN afiliadas a Universidades. Se seleccionaron dos controles para cada paciente, comparados por sexo y peso de nacimiento. Los factores de riesgo de dTSH se identificaron mediante análisis univariado, seguido de análisis multivariado. PRINCIPALES MEDICIONES REALIZADAS: Se compararon entre los pacientes con dTSH y los controles apareados variables maternas, tipos de tratamientos y procedimientos realizados, síndromes, y diferentes condiciones médicas. RESULTADOS: Se estudiaron 100 pacientes con dTSH y 200 controles apareados, y se compararon 46 variables entre los dos grupos. Se identificaron 12 factores de riesgo para desarrollar dTSH en el análisis univariado: nacimiento por cesárea, ventilación mecánica, ductus arteriosus permeable (DAP), neumotórax, administración de cefotaxina, vancomicina, fluconazole, dopamina, ibuprofeno, furosemida, insulina y concentrado de glóbulos rojos. En 26 pares de mellizos en los cuales solamente uno tenía dTSH, todas las variables estudiadas fueron similares en ambos mellizos. CONCLUSIONES: Aunque algunas variables tenían efectos directos sobre la disfunción del eje hipófisis-tiroides, las variables en conjunto reflejaron la severidad de la condición clínica presente en la UCIN, la cual sería la base común para la dTSH.

Comentarios.

En el momento actual, se recomienda una segunda pesquisa neonatal del hipotiroidismo en el caso de recién nacidos de bajo peso (1000 a 1499 g), los recién nacidos pre-término con edad gestacional (EG) de 37 semanas, y recién nacidos enfermos, internados en unidades de cuidado intensivo neonatal (UCIN). Estas recomendaciones se basan en los hallazgos de que la dTSH es rara entre los recién nacidos de peso normal (>2500 g), aumenta en un orden de magnitud en los subgrupos de bajo peso al nacer y muy bajo peso, y es máxima entre los recién nacidos de peso extremadamente bajo (

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Eur J Endocrinol. 2017 Nov;177(5):421-429. doi: 10.1530/EJE-16-1024.

Un comienzo temprano del tratamiento con hrGH en la deficiencia de GH de los niños mejora la talla casi adulta obtenida: análisis del estudio Internacional de Resultados NordiNet®. Polak M1, Blair J2, Kotnik P3, Pournara E4, Pedersen BT5, Rohrer TR6.

1Endocrinologie Gynécologie Diabétologie Pédiatriques Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Université Paris Descartes, INSERM U1016, Institut IMAGINE, Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance, Paris, France, 2Department of EndocrinologyAlder Hey Children’s NHS Foundation Trust, Liverpool, UK. 3Department of Pediatric EndocrinologyUniversity Children’s Hospital, University Medical Center Ljubljana, and Medical Faculty, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia. 4Global Medical AffairsNovo Nordisk Health Care AG, Zürich, Switzerland. 5EpidemiologyNovo Nordisk A/S, Søborg, Denmark. 6Department of Pediatric Endocrinology University Children’s Hospital, Saarland University Medical Center, Homburg, Germany.

Abstract

OBJECTIVO: Investigar los efectos de la edad al comenzar el tratamiento con GH sobre la talla casi adulta (TCA) en niños con deficiencia aislada de GH (DGH). DISEÑO: El estudio internacional sobre resultados Nordinet® (Nbib960128), un estudio multicéntrico no-intervencional, evalúa la efectividad y la seguridad de largo tiempo del Norditropin® (somatropin) (Novo Nordisk A/S) en la clínica de la vida real. MÉTODOS: Pacientes (n = 172) tratados hasta la TCA (talla ≥18 años), o velocidad de tratamiento 10; niños, >11)) y severidad de la DGH (respuesta al test, P < 0.0001), SDST blanco (P < 0.0001), y severidad de la DGH (P = 0.0012). La mayoría (78.5%) de los pacientes lograron una TCA normal, independientemente de la edad de iniciación del tratamiento. CONCLUSIONES: La iniciación temprana del tratamiento con rhGH en niños con deficiencia aislada de GH mejora sus chances de lograr el potencial genético de talla casi adulta lograda.

Comentarios

En este reporte, los autores evaluaron el efecto de la edad al iniciar el tratamiento con GH sobre el SDS de la TCA en niños con deficiencia aislada de GH enrolados en el estudio NordiNet®. También evaluaron el efecto del SDS de talla al inicio del tratamiento, la dosis media de rhGH durante el tratamiento, el SDS de la talla blanco (SDS de talla parental media), y la severidad de la DGH. En conjunto se enrolaron 16668 pacientes pediátricos hasta Julio 2016. De estos, 9294 se diagnosticaron con DGH, 8166 con forma aislada y 1128 con deficiencia múltiple. Debido a que los pacientes fueron enrolados a través de todo el período de estudio solamente 350 (4.3%) de los 8166 llegaron a TCA, pero solo 172 pudieron ser incluidos en el estudio. De estos 52.3% se incluyeron en el grupo de comienzo tardío, 24,4 % en el grupo intermedio y 23,3 % en el grupo temprano. Estos números ejemplifican las series dificultades que surgen en estos estudios clínicos de muy largo plazo.


Publicado en: Edición 66 - Diciembre 2017, Revisiones Bibliográficas
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