Edición 65 - Septiembre 2017 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 65

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

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J Mol Genet Med 2017, 11:1 Relevancia Clínica del diagnóstico molecular en pacientes con hipotiroidismo congénito. Nicola JP. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología – (CIBICI-CONICET), Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.

Resumen  
El hipotiroidismo congénito, definido como la deficiencia funcional de las hormonas tiroideas se observa en aproximadamente 1:2000 a 1:4000 recién nacidos. Las hormonas tiroideas juegan un rol esencial en la maduración del sistema nervioso central. El hipotiroidismo congénito resulta en un severo déficit del desarrollo neurológico si no es tratado, y se constituye en la causa endocrina prevenible más común de retardo mental irreversible. Debido a que el diagnóstico clínico de hipotiroidismo del recién nacido pasa fácilmente desapercibido, los programas de pesquisa neonatal buscan identificar los neonatos con elevaciones de tirotrofina al nacimiento con el fin de poder iniciar tempranamente la terapia de reemplazo con levotiroxina, y así lograr abolir el daño intelectual severo. El hipotiroidismo congénito es causado por defectos genéticos que ocurren en tres niveles diferentes, el eje hipotalámico-hipofisario, la glándula tiroidea, y los tejidos periféricos. Hasta el momento se han descripto 30 formas monogénicas de hipotiroidismo congénito en individuos con disgenesia tiroidea, dishormogénesis tiroidea, con hipotiroidismo central y periférico, remarcando la heterogeneidad de la enfermedad.

Comentarios extraídos del artículo.
Genética del Hipotiroidismo Congénito.
En las dos últimas décadas, ha habido un progreso considerable en la comprensión de las causas genéticas del hipotiroidismo congénito. La disgenesia tiroidea ha sido imputada a la existencia de mutaciones en genes responsables del desarrollo o crecimiento las células tiroideas, tales como los factores de transcripción NKX2-1 (NK2 homeobox 1, localización cromosómica 14q13.3, contaje de exones 3), FOXE1 (forkhead box E1, 9q22.33, 1 exón), PAX8 (paired box 8, 2q14.1, 12 exones), NKX2-5 (NK2 homeobox 5, 5q35.1, 3 exones), y GLIS3 (GLIS family zinc finger 3, 9p24.2, 19 exones) y al receptor de TSH (TSHR, thyroid stimulating hormone receptor, 14q31.1, 12 exones). Sin embargo, los mecanismos genéticos de las alteraciones subyacentes en el desarrollo, en la mayoría de los casos permanecen desconocidos, ya que las causas genéticas de la disgenesia tiroidea han sido identificadas solamente en 5% a 10% de los pacientes. Es de interés que la disgenesia tiroidea causada por alteraciones genéticas de los factores de transcripción se asocia comúnmente con defectos genéticos en otros órganos, tales como cerebro, pulmón, riñón y páncreas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con disgenesia tiroidea no muestran tipos sindrómicos de hipotiroidismo congénito sugiriendo la presencia de defectos moleculares en genes no identificados. La evidencia acumulada apoya la probabilidad de que la genética de la disgenesia tiroidea siga una forma de herencia no-Mendeliana.
Esta mini-revisión del tema resume los últimos avances recientes de la base genética de las formas monogénicas del hipotiroidismo congénito y las nuevas estrategias para descubrir las etiologías moleculares de la enfermedad. Además, el artículo provee el conocimiento actual y las perspectivas futuras relativas a la relevancia clínica del diagnóstico molecular en pacientes con hipotiroidismo congénito.
Sin embargo, la genética del hipotiroidismo congénito necesita ser elucidada aún más, especialmente la identificación de los genes involucrados en la disgenesia tiroidea. Puntualmente, en los últimos años se han identificado nuevos genes que participan de la organogénesis del tejido tiroideo, tales como EYA1 (steroid receptor RNA activator 1, localización cromosómica 8q13, contaje de exones 23), HHEX (hematopoietically expressed homeobox, 10q23.33, contaje de exones 4), HOXB3 (homeobox B3, 17q21.32, contaje de exones 13), HOXD3 (homeobox D3, 2q31.1, contaje de exones 9), ISL1 (ISL LIM homeobox1, 5q11.1, contaje de exones 7), SHH (sonic hedge hog, 7q36,3, contaje de exones 8)  HES1 (hes family bHLH transcription factor1, 3q29, contaje de exones 4), y NTN1 (netrin, 17p13.1, contaje de exones 8), en los que no se han reportado aún mutaciones involucradas en patología tiroidea.
La pesquisa de un defecto genético debería ser considerada en todos los pacientes pediátricos con hipotiroidismo congénito. Luego de la identificación por pesquisa neonatal, el diagnostico bioquímico confirmatorio de la enfermedad debería ser seguido de estudios diagnósticos para descartar el hipotiroidismo congénito transitorio, para evaluar la función tiroidea en detalle, y para investigar la etiología subyacente de la enfermedad, particularmente cuando se hayan utilizado estudios basados en PCRs para evaluar la secuencia de genes individuales. La introducción de las plataformas de secuenciación de próxima generación probablemente producirá un cambio diagnóstico y de la comprensión de las bases moleculares del hipotiroidismo congénito. En primer lugar, la pesquisa eficiente con paneles de genes para evaluar las mutaciones heredadas de múltiples genes aumentará la eficiencia diagnóstica. En segundo lugar, la identificación de la coexistencia de múltiples mutaciones en el mismo gen, o en genes diferentes contribuirá a adquirir un conocimiento más profundo de la correlación entre el genotipo y el fenotipo. En tercer lugar, la identificación masiva de nuevas mutaciones en genes causantes de enfermedad será de gran importancia para mejorar el conocimiento de la etiología de la enfermedad, permitiendo la ulterior optimización de los paneles de genes para revelar la etiología molecular de la enfermedad. La investigación futura debería apuntar a incrementar nuestros conocimientos sobre la pato-fisiología del hipotiroidismo congénito, y a determinar si la identificación del defecto molecular, incluyendo las deficiencias genéticas y epigenéticas, será de ayuda para mejorar el cuidado de los pacientes y los resultados de los tratamientos.

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J Clin Endocrinol Metab.2017 Jun 1;102(6):2051-2058. Asociación de TSH con Riesgo de Enfermedad Cardiovascular en Niños con Sobrepeso y Obesidad Bajo Terapia de Cambio de Estilo de Vida. Rijks JM1,2Plat J2,3Dorenbos E1,2Penders B1Gerver WM1,2Vreugdenhil ACE1,2.
1 Centre for Overweight Adolescent and Children’s Healthcare, Department of Pediatrics, Maastricht University Medical Centre, 6229 HX Maastricht, The Netherlands. 2 School of Nutrition and Translational Research in Metabolism, Maastricht University, 6229 HR Maastricht, The Netherlands.3 Department of Human Biology, Maastricht University, 6229 HR Maastricht, The Netherlands.

Resumen
CONTEXTO: Los niños con sobrepeso y obesidad tienen un aumento del riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares (ECVs) en las cuales se ha sugerido que la TSH es un factor intermediario. Sin embargo, los resultados de los estudios transversales no son concluyentes, y son escasos los estudios clínicos que investiguen la asociación de los cambios en las concentraciones de TSH en asociación con parámetros de riesgo cardiovascular en niños con sobrepeso y obesidad. OBJETIVO: Mejorar los conocimientos sobre la asociación de las concentraciones de TSH circulantes y los parámetros de riesgo cardiovascular en niños con sobrepeso y obesidad. INSTITUCION: Centro de Atención de Adolescentes con Sobrepeso y Obesidad. PACIENTES: Trescientos treinta niños con sobrepeso y obesidad. PRINCIPALES MEDICIONES: Concentraciones de TSH, liberación de TSH post estímulo con TRH y parámetros de riesgo cardiovascular. RESULTADOS: En condiciones basales: el colesterol sérico total CT), el colesterol lipoproteico de baja densidad (LDL-C), el triacilglicerol (TAG), y la concentración de proteína monocítica quemotáctica-1 (MCP-1) estuvieron asociadas significativamente con las concentraciones de TSH. La liberación de TSH por la hipófisis en respuesta al TRH no estuvo asociada a los parámetros de riesgo cardiovascular. Durante la terapia mediante cambios en el estilo de vida, se observaron mejorías en varios parámetros de riesgo cardiovascular. En los niños en los que mejoró el escore z del índice de masa corporal, los cambios en las concentraciones de TSH se asociaron significativamente a los cambios en las concentraciones de CT, LDL-C y TAG. CONCLUSIONES: En los niños eutiroideos con sobrepeso y obesidad las concentraciones de TSH circulantes están asociadas positivamente con marcadores que representan un aumento del riesgo de ECVs. Los cambios en las concentraciones de TSH se asociaron también con cambios en las concentraciones de lípidos en los niños que tuvieron éxito en bajar de peso, lo cual es consistente con la idea de que la TSH sea un factor intermediario en la modulación del metabolismo lipídico y lipoproteico.

Comentarios
Varios factores bien conocidos asociados a sobrepeso y obesidad, tales como dislipidemia, presión arterial elevada (PA), y disminución de la sensibilidad a la insulina, están también asociados a inflamación de bajo grado y a estrés oxidativo, lo que finalmente conduce a disfunción endotelial. Estudios previos han demostrado que los receptors de (rTSH) no solamente están expresados en el tejido tiroideo, sino en otros tejidos, incluidos los hepatocitos.
Este estudio demostró asociaciones entre una amplia variedad de parámetros de riesgo cardiovascular y los niveles séricos de concentración de TSH, en niños eutiroideos con sobrepeso, y con obesidad (mórbida). Estas asociaciones fueron específicas para las concentraciones de TSH, y no aparentes para tiroxina libre (T4l). Los resultados de este estudio vuelven a ilustrar que la intervención en el estilo de vida en curso, acotada para cada paciente ambulatorio, es efectiva para lograr una mejoría en los parámetros de riesgo cardiovascular. Es interesante que los cambios en estos parámetros de riesgo se asociaron en forma significativa a cambios en las concentraciones de TSH en suero, claramente reforzando las sugestiones previas de que existe un rol intermediario para el TSH. La unión del TSH al receptor de TSH hepático estimula a la proteína de unión a elementos reguladores de esteroles-2 (SREBP-2) y consecuentemente a la transcripción de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase), la cual conduce a un mayor aumento de la síntesis de colesterol endógeno. Además, la activación del receptor de TSH (TSH-r) inhibe el camino de señalización de SREPB-2/HNF-4a/CYP7A1, lo que resulta en una disminución de la síntesis de ácidos biliares y en una menor necesidad de captación de LDL-C. También, se ha demostrado que existe una correlación inversa entre la concentración de TSH y la concentración total de ácidos biliares en adultos con hipotiroidismo subclínico. Finalmente, la TSH aumenta la transcripción de la pro-proteína convertasa subtilisin kexin, tipo 9 (PCSK9), otro blanco de SREBP-2. Se considera que la PCSK9 es un regulador importante de la función del receptor de LDL (LDL-r) inhibiendo su reciclaje a la superficie celular. Estos resultados, por lo tanto, sugieren que la concentración en suero, pero no la respuesta de la TSH hipofisaria, estaría involucrada en la modulación de los parámetros de riesgo cardiovascular. Luego de un año de intervención induciendo cambios en el estilo de vida, los cambios en las concentraciones de TSH sérica (pero no en T4l), se asociaron a cambios en los parámetros de riesgo vascular en aquellos niños que tuvieron éxito en perder peso.
En conclusión, en niños eutiroideos con sobrepeso, y en niños con obesidad mórbida, las concentraciones de TSH se asocian positivamente con marcadores que representan un aumento del riesgo de ECV tales como las concentraciones de CT, LDL-C, TAG, y MCP-1 (proteína quemotáctica monocítica-1). Estos hallazgos también sugieren que la TSH es un factor intermediario en la modulación del metabolismo lipídico y lipoproteíco. Valdría la pena explorar la asociación potencial entre TSH, metabolismo corporal total del colesterol, incluyendo la síntesis de colesterol endógena, absorción intestinal del colesterol y depuración del colesterol mediadas por receptor.

317.
Horm Res Paediatr. 2017 Mar 23.
Los Nuevos Diagnósticos Genéticos de la Estatura Baja Proveen Conocimientos Nuevos sobre la Regulación Local del Crecimiento en la Niñez. Andrade ACJee YHNilsson O. a Division of Pediatric Endocrinology, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; b Section of Growth and Development, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; c Department of Medical Sciences, Örebro University and University Hospital, Örebro, Sweden.

Resumen.
La talla baja idiopática es una condición común con una etiología heterogénea. Los avances en los métodos genéticos, incluyendo las técnicas de secuenciación genómica y los enfoques bioinformáticos, han surgido como herramientas importantes para identificarlas alteraciones genéticas en familias con talla baja monogenética. Estos hallazgos han contribuido a la comprensión de la regulación del crecimiento e indican que la condrogénesis del cartílago de crecimiento, y por lo tanto el crecimiento linear está gobernado por un número grande de genes que son importantes para diferentes vías de señalización y funciones celulares, incluyendo defectos genéticos en la regulación hormonal, señalización paracrina, matriz del cartílago, y procesos celulares fundamentales. Además, las mutaciones en un mismo gen pueden producir un amplio espectro fenotípíco, dependiendo de la severidad y modalidad de herencia de la mutación.

Comentarios
En esta revisión de síndromes genéticos asociados con alteraciones de la condrogénesis del cartílago de crecimiento se categorizaron los síndromes en función de los procesos que los afectan, incluyendo, (I), las alteraciones de los genes de la regulación hormonal, (II), la señalización paracrina, (III), la matriz extracelular del cartílago, (IV), y los procesos celulares fundamentales:
Grupo I. 1, DefIciencias (D) en los genes del sistema hormona de crecimiento (GH)/factor de crecimiento insulino-simil (IGF)1/ALS que causan deficiencia en el crecimiento y talla baja. I-2, la GHD aislada puede ser la única o la primera presentación en genes que codifican para factores de transcripción que actúan, ya sea tempranamente (Hesx1, Sox2, Sox3, Lhx3, Lhx4, Ptx1, Ptx2, and Otx2) o tardíamente (PROP1 and POU1F1) en el desarrollo de la hipófisis. I-3, Las mutaciones en los factores de transcripción tempranos se asocian comúnmente a otras anormalidades del desarrollo, incluyendo variantes de la displasia septo-óptica, y otras anormalidades oculares. El IGF-1 y el IGF1R son críticos para el crecimiento fetal y el desarrollo del cerebro. I-4, Se ha descripto un síndrome de falla en el crecimiento postnatal progresiva elevaciones marcadas en suero de IGF1, IGFBP3, IGFBP5, ALS, e IGF-2, secundaria de la función de PAPPA2. Grupo II. Señalización paracrina anormal del Factor de Crecimiento Fibroblástico (FGF) y su receptor. En los condrocitos del cartílago de crecimiento las mutaciones activantes del FGFR3 resultan en una inhibición del crecimiento con displasia esquelética variando desde talla baja desproporcionada moderada (hipocondroplasia), la talla baja severa y malformación ósea (acondroplasia), y la forma más severa (displasia tenatofórica) una displasia esquelética letal con miembros muy cortos, no desarrollados. Las mutaciones en la Proteína-Relacionada con la Parathormona y la Indian Hedgehog se asocian con braquidactilia tipo E2 (BDE2), y las mutaciones inactivantes en su receptor PTH1R resultan en la displasia de Blomstrand, una condrodisplasia letal recesiva. También los defectos en la superfamilia TGFβ, incluyendo varias proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs) y factores de diferenciación y crecimiento se asocian a displasias esqueléticas. Las vías de señalización WNT, caracterizadas braquidactilia y disrupción de la señalización de WNT por mutaciones en los genes ROR2, WNT5A (el ligando de ROR2) o DVL1 causan el síndrome de Robinow, una displasia esquelética caracterizada por características faciales dismórficas, enanismo con extremidades cortas, segmentación vertebral e hipoplasia genital. La señalización del Péptido Natriurético Tipo-C (CNP) actúa como un factor paracrino importante en el cartílago de crecimiento y un regulador positivo de la osificación endocondrial. La sobre-expresión del gen CNP produce exceso de crecimiento. Inversamente, mutaciones inactivantes homocigotas del gen del receptor NPR2, el receptor primario de CNP causan la displasia acromesomélica tipo Maroteau, mientras que mutaciones heterocigotas pueden presentarse como Talla baja idiopática. Hay solamente un reporte de una única familia con deficiencia del factor de crecimiento insulino-simil-2 (IGF-2) con restricción de crecimiento severa post-natal causando talla baja. Por otra parte, las características dismórficas de los miembros afectados de la familia son consistentes con la hipótesis de que el mecanismo patogénico del síndrome de Russell-Silver (RSS), al menos en parte, es debido a una deficiencia de IGF-2. En el RSS, la pérdida de metilación en la región de control “imprinted” (ICR1) presente en el cromosoma 11p15.5 resulta en una desregulación del gen H19 (que codifica a un ARN no-codificante) y de la expresión del IGF-2.
Grupo III. Alteraciones del cartílago de la matriz extracelular: síntesis del colágeno en el cartílago de crecimiento. Las colagenopatías del cartílago de crecimiento son debidas a mutaciones en genes que codifican para Col2, Col9, Col10, and Col11. Mutaciones en el gen del colágeno tipo II (COL2A1) producen un espectro de raras condiciones autosómicas dominantes caracterizadas por displasia esquelética, talla baja, y defectos oculares. Mutaciones nonsense, y frameshift resultan en haploinsuficiencia y generalmente un fenotipo menos severo, tales como el síndrome de Stickler I, la colagenopatía Tipo II más frecuente. Especialmente, la sustitución p.Arg275Cys del gen COL2A1 se encuentran en todos los pacientes con displasia de Czech asociada.
Síntesis de proteínas de la matriz no-colágena. El aggrecan es el proteoglicano más abundante de las articulaciones y del cartílago de crecimiento, y es crucial para su estructura y función. Las mutaciones en el gen del aggrecan (ACAN) causan diferenciación hipertrófica acelerada de los cartílagos articular y de crecimiento. Las mutaciones heterocigotas pueden producir deficiencia de crecimiento media o moderada con talla adulta con SDSs entre -2 y -4, y ocasionalmente se asocian con maduración esquelética acelerada, y osteoartritis (OA) de comienzo temprano como en la osteocondritis disecans.
Grupo IV. Alteraciones en procesos celulares fundamentales. Estas mutaciones afectan típicamente el crecimiento y la maduración en el feto, llevando a un severo retardo de crecimiento intrauterino. Frecuentemente se presentan como enanismo primordial microcefálico, caracterizado por una reducción proporcionada en el crecimiento, no relacionada con GHD u otras deficiencias hormonales y pueden asociarse, además displasia esquelética, facies distintiva, y otras anormalidades en diversos órganos.

En resumen, avances recientes en el análisis genómico en gran escala han resultado en un avance en la comprensión de la complejidad genética de la talla baja. El meta-análisis más reciente de estudios de asociación global al genoma de la talla baja identificó 697 variantes en 423 loci genómicos, con cada loci explicando solamente alrededor de 20% de la herencia, de esta manera confirmando que la talla es realmente un rasgo poligénico. En conjunto, los estudios de asociación global al genoma sobre poblaciones y los estudios genéticos de individuos y familias con fallas de crecimiento monogénicas indican que el crecimiento es regulado por cientos, quizás miles de genes, que participan en vías de señalización y en funciones celulares que son importantes para la función del cartílago de crecimiento. La falla en el crecimiento es causada por múltiples defectos moleculares involucrando hormonas, factores paracrinos, moléculas de la matriz extracelular, y procesos intracelulares.

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J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016 Jun 5;8(2):125-34.
Hipogonadismo Hipogonadotrófico Idiopático Causado por Mutaciones Inactivantes en el Activador del Receptor de Esteroides1 (SRA1). Kotan LDCooper CDarcan ŞCarr IMÖzen SYan YHamedani MKGürbüz FMengen ETuran İUlubay AAkkuş GYüksel BTopaloğlu AK1Leygue E.  Çukurova University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology, Adana, Turquia.

Resumen
OBJETIVOS: Todavía no está claro cómo se inicia el proceso puberal en el humano y en otros mamíferos. Se ha planteado la hipótesis de que los genes que tienen un rol en el desencadenamiento de la pubertad podrían ser identificados estudiando una cohorte de hipogonadismos hipogonadótróficos idiopáticos (HHI). MÉTODOS: Se estudió una cohorte de casos de HHI basada en mapeo autozigótico acoplado a secuenciación de todo el exoma. RESULTADOS: Los estudios revelaron a tres familias independientes en las cuales el diagnóstico HHI/pubertad retardada se asoció con variantes inactivadoras del gen SRA1. El SRA1 fue el primer gen de esta familia en la cual se identificó que funciona, tanto a través de su proteína, como de productos ribonucleicos funcionales no codificantes. Estos productos actúan como co-reguladores de los receptores nucleares, incluyendo los receptores de esteroides sexuales, así como de SF-1 y LRH-1, los reguladores maestros de la esteroidogénesis. Estudios funcionales con una construcción mutada de SRA1 mostraron una disminución de la co-activación dependiente de ligando del receptor de estrógenos beta, evaluada por ensayo reportero de luciferasa en células HeLa. CONCLUSIÓN: Los hallazgos sugieren fuertemente que se requiere la función del gen SRA1 para la iniciación de la pubertad en los humanos. Además, el SRA1 a través de sus productos alternativos y su funcionalidad podría proveer una explicación potencial de la versatilidad y complejidad del proceso puberal.

Comentarios.
El mapeo autozigótico es un método poderoso para la identificación de genes recesivos de enfermedades hereditarias usando familias consanguíneas pequeñas. Carr y col. (Mapeo de Autozigosidad con Datos de Secuenciación Exómica, Hum Mutat 2013 34:50-6) han desarrollado un conjunto de programas de computación que identifica regiones de autozigosis usando datos de secuenciación de exomas. Estos programas derivan sus datos genotípicos, o de detección ab-initio de todas las variantes de secuencias, o de la evaluación de 0,53 millones de posiciones polimórficas conocidas dentro de cada conjunto de datos exómicos. Utilizando datos genotípícos derivados solamente de la secuenciación de exomas, fue posible identificar la mayoría de las regiones autozigóticas encontradas, a partir de SNPs encontrados por microarray. Las descripciones clínicas de estos pacientes sugieren que el diagnóstico más adecuado en estos casos debiera haber sido “pubertad retrasada” en vez de “hipogonadiosmo hipogonadotrófico”, aunque estos cuadros clínicos pueden obedecer a etiologías similares.
Los autores presentan a tres familias independientes en las cuales los hermanos afectados con mutaciones inactivantes en el gen SRA1 presentaron hipogonadismo hipogonadotrófico/pubertad retrasada. El activador del ARN del receptor de SRA1 se identificó originariamente como un ARN funcional no codificante involucrado en la regulación de la expresión de genes por parte de receptores de esteroides. Actualmente se conoce que este ARN forma complejos, mediante estructuras secundarias y loops, con un rango amplio de moléculas, incluyendo, pero no limitadas, a múltiples receptores nucleares, co-reguladores de receptores nucleares, y proteínas involucradas en el silenciamiento y aislamiento de genes. Subsecuentemente, se encontró que algunos de estos transcriptos de SRA son capaces de codificar para una proteína, denominada Proteína Activadora de ARN de Receptor Esteroideo (SRAP). SRAP, al igual que su contraparte de ARN, regula positivamente la actividad de receptores de esteroides, tales como el receptor de andrógenos (AR) y el receptor de estrógenos (ER). Los productos de este gen, el ARN SRA y la proteína SRAP definen a un intrigante sistema genético de dos facetas, en el cual tanto productos de ARN como de proteínas del mismo gen tienen el potencial de jugar roles específicos y a veces superpuestos, en la biología celular. Mutaciones inactivantes de SRA1, un conocido co-activador del ER-alfa, deberían resultar en niveles aumentados de gonadotrofinas, no en niveles disminuidos, lo que no sería consistente con el fenotipo de HHI visto en estos pacientes. En efecto, en los raros casos de pacientes de sexo masculino y femenino con mutaciones inactivantes de ER-alfa, hay un cuadro clínico claro de hipogonadismo hipergonadotrófico. Sin embargo, mutaciones inactivantes de SRA1 en los pacientes de este estudio deberían haber causado hipogonadismo hipogonadotrofico por un mecanismo diferente a una disminución de la co-activación del ER-alfa, ya sea a nivel hipotalámico o hipofisario. Cuando se estimuló al paciente de la familia 1 con GnRH en forma prolongada, el paciente no mostró una respuesta notoria de LH, sugiriendo que la respuesta de la glándula pituitaria al GnRH estaba comprometida, y por lo tanto se enfocaron en la glándula hipofisaria como el sitio de disfunción que produce el HHI.
En su conjunto, parece ser que el SRA1 regula la expresión de su gen blanco SF-1 funcionando como activador en asociación con Dax-1. Por lo tanto, una especulación posible sería que la reducción de la actividad debida a mutaciones inactivantes como se encontró en este estudio resultaría en una disminución del efecto de SF-1/LRH1 que lleva a HHI, en forma similar al mecanismo por el cual se produce HHI en las mutaciones inactivantes de DAX-1.
En relación a las inusuales características clínicas y de laboratorio de estas familias, el paciente de la familia 2 y el hermano más joven (II-4) de la familia 3 tuvieron testículos no descendidos y micropene en la edad de la lactancia, sugiriendo una profunda deficiencia en la virilización prenatal debida a HHI severo. Pero, más adelante, tuvieron un desarrollo puberal prácticamente espontáneo. En aproximadamente el 10% de los casos de HHI se ha descripto recuperación espontánea de la función gonadal o reversibilidad, aún en los casos más severos de HHI. En la familia 3, la hermana mayor (II-1) parece no estar afectada a pesar de poseer las mismas dos variantes como sus hermanos afectados. Como sucedió con su hermano más joven podría haber tenido recuperación espontánea. Siguiendo la propuesta de los autores, la inactivación del gen SRA1 causaría HHI normósmico con falla puberal completa, y proponen que se requiere una función normal de SRA1, que sería un elemento crítico, para la función central gonadal normal en los humanos.
Los autores especulan que el SRA1, un gen intrigante cuyos productos funcionan tanto vía proteína como ARN no codificante, puede en parte explicar el porqué de la complejidad, versatilidad, y lo elusivo del proceso puberal, especialmente cuando se considera el hecho de que las acciones de los coreguladores de los receptores nucleares pueden variar espacial y temporalmente para volverse activadores o represores de sus blancos nucleares. Finalmente, parece necesario que el rol de las mutaciones con pérdida-de-función del gen SRA1 debe ser confirmado en estudios futuros.

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J Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Aug 28;30(8):869-877.
Crecimiento y Características Puberales en Sobrevivientes Jóvenes de Leucemia Linfoblástica Aguda de la Niñez. Elitzur S1Houri-Shtrecher R1Yackobovitz-Gavan M1Avrahami G1Barzilai S1Gilad G1Lebenthal Y1Phillip M1Stark B1Yaniv I1Shalitin S1. Department of Pediatric Hematology Oncology, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petach Tikva, Israel; and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel. Revital Houri-Shtrecher: Department of Pediatrics B, Schneider
Children’s Medical Center of Israel, Petach Tikva, Israel. Michal Yackobovitz-Gavan, Yael Lebenthal and Moshe Phillip: The Jesse Z. and Lea Shafer Institute of Endocrinology and Diabetes, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petach Tikva, Israel; and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Resumen
DISEÑO: los sobrevivientes de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de la niñez pueden quedar con disfunciones endocrinas. Este estudio evaluó el crecimiento y las características de la pubertad en los niños sobrevivientes de LLA. METODOS: Se realizó una evaluación longitudinal de la antropometría y del estado puberal en una cohorte retrospectiva de sobrevivientes.(n=183). La mediana de edad en la última visita endocrina fue de 16,1 años (rango 8,2-27,6), la mediana del tiempo de seguimiento fue 8,7 años (rango 3-21,4). RESULTADOS: El tratamiento con quimioterapia + irradiación craneana profiláctica (pCRT, n=29) se asoció a una talla media, en escore de desviación estándar (SDS), más baja que la talla del tratamiento con quimioterapia solamente (n=154) (p=0,001), y a una mayor prevalencia de talla baja adulta (13% vs 2,2%). La edad media de inicio puberal fue normal (niñas: 10.3±1.3 años; varones: 12.0±1.3 años). La pubertad precoz, diagnosticada en 8,7% de los pacientes fue más prevalente en niñas en pCRT. Los índices de sobrepeso y obesidad fueron 22,9% y 9,3%, respectivamente. Los predictores de alteraciones endocrinas fueron pCRT (p=0,031) y el sexo femenino  (p=0,041); de obesidad, índice de masa corporal más alto (IMC)-SDS al diagnóstico (p=0.001); y estatura baja, SDS de talla al diagnóstico (p=0,038). CONCLUSIONES: La mayoría de los sobrevivientes de LLA que recibieron solamente quimioterapia lograron una talla adulta y una pubertad normales. Los sobrevivientes de LLA tienen mayor riesgo de sobrepeso, especialmente aquello con aumento del IMC al diagnóstico. Los clínicos deben estar atentos al sobrepeso de temprano en los sobrevivientes e introducir medidas correctoras temprano.

Comentarios.
Introducción. La Leucemia linfoblastica aguda (LLA) es el cáncer pediátrico más común. La introducción de quimioterapia combinada con profilaxis del SNC, más tratamiento directo de los riesgos, y cuidados de apoyo, han resultado en una tasa de sobrevida por encima del 85%. Sin embargo, los niños sobrevivientes de LLA pueden sufrir posteriormente efectos adversos que aumentan la morbilidad y la muerte prematura. El sistema endocrino es especialmente susceptible. En general los efectos adversos a largo plazo de la quimioterapia dependen de su tipo y de la dosis acumulativa, y de las características de los pacientes (edad, género). El tratamiento con corticosterona es un factor de riesgo para el aumento de la grasa corporal en diferentes grupos de niños sobrevivientes de cáncer, y también puede aumentar el riesgo del síndrome metabólico. La toxicidad neuroendócrina y la relacionada con el crecimiento está relacionada con la dosis, región tratada y extensión del campo irradiado. Debido a las complicaciones devastadoras a largo plazo de la irradiación craneal (CRT), el uso de esta modalidad de tratamiento se ha ido reduciendo gradualmente y limitando a pequeños subgrupos. Ha sido reemplazada por otras estrategias de tratamiento, tales como la quimioterapia intratecal y la administración sistémica de metotrexate. La identificación temprana de las alteraciones endocrinas de los sobrevivientes de LLA pediátrica ayuda a mejorar la salud y calidad de vida del paciente. El crecimiento lineal fue normal en la mayoría de los pacientes. Como se ha demostrado previamente en los sobrevivientes de LLA, la CRT se asoció con disminución en la talla final. Trece % de los pacientes irradiados tuvieron talla adulta reducida. El mecanismo de este efecto no está claro. Aunque la CRT puede afectar la secreción de GH, especialmente en altas dosis, la evidencia de deficiencia de GH luego de bajas dosis de GH es inconsistente. En el estudio de los autores, el impedimento del crecimiento más sustancial observado fue en pacientes tratados con 24 Gy. Sin embargo, fueron solo 4 pacientes, por lo que es difícil sacar conclusiones. El grado de deficiencia de GH no siempre correlaciona con el grado de retardo de crecimiento. En esta cohorte, ninguno de los pacientes con talla final adulta baja tuvo deficiencia de GH, sugiriendo que otros mecanismos están involucrados. Un segundo mecanismo por el cual la CRT podría causar talla baja es el timing de la pubertad. Hay estudios que demuestran que los pacientes con LLA expuestos a CRT muestran pubertad adelantada, particularmente las niñas tratadas en edades tempranas, y que la combinación de insuficiencia de GH con pubertad temprana se asocia con talla final más baja. Sin embargo, en esta cohorte, ninguno de los pacientes con talla baja adulta tuvo diagnóstico de pubertad precoz. Puntualmente, en este estudio la terapia que no utilizó CRT no pareció afectar la talla final. Otros han encontrado también que la edad al diagnóstico es el factor más influyente que afecta la estatura a largo plazo, mientras que en este estudio una edad más alta el diagnóstico fue un predictor de menor crecimiento, quizás por afectar el empuje puberal de mayor velocidad de crecimiento.

 

320.
J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1.
Maduración de los Parámetros de Función Tiroidea Entre la Niñez y la Pubertad: Resultados de un Estudio Longitudinal. 
Taylor PN1,2Sayers A2,3Okosieme O1,4Das G4Draman MS1Tabasum A5Abusahmin H5Rahman M5Stevenson K6Groom A2,7Northstone K2Woltersdorf W6,8Taylor A9Ring S2,7Lazarus JH1Gregory JW1Rees A5,10Timpson N7Dayan CM1. 1 Thyroid Research Group, Systems Immunity Research Institute, Cardiff University School of Medicine, Cardiff, UK. 2 Department of Social and Community Medicine, University of Bristol, Bristol, UK. 3 Musculoskeletal Research Unit, University of Bristol, Learning & Research, Southmead Hospital, Westbury on Trym, Bristol, UK. 4 Endocrinology and Diabetes Department, Prince Charles Hospital, Cwm Taf University Health Board, Merthyr Tydfil, UK. 5 Endocrinology and Diabetes Department, University Hospital of Wales, Cardiff, UK. 6 Department of Biochemistry, Bristol Royal Infirmary University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust, Bristol UK. 7 MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol, Bristol, United Kingdom. 8 Facharzt für Laboratoriumsmedizin Geschäftsleiter MVZ Labor Dr. Reising-Ackermann & Kollegen Strümpellstrasse 40 04289 Leipzig, Germany. 9 Department of Biochemistry, Royal United Hospital, Bath, UK. 10 Neuroscience and Mental Health Research, Cardiff University School of Medicine, Cardiff, UK.

Resumen:
CONTEXTO: Los niveles en suero de hormonas tiroideas son diferentes entre los niños y los adultos, pero no han sido estudiados longitudinalmente en los mismos individuos a través de la niñez. OBJETIVO: Evaluar los cambios en TSH, y hormonas tiroideas a través de la niñez y sus inter-relaciones. DISEÑO: Estudio de cohorte. ESCENARIO: El estudio AVON de Padres y Niños, una cohorte poblacional seguida desde el nacimiento. PARTICIPANTES: 4442 niños a quienes se le midió la función tiroidea a la edad de 7 años, 1263 niños que tuvieron sus hormonas tiroideas medidas a los 15 años, y 884 niños en ambas edades. PRINCIALES MEDICIONES: Rangos de referencia para TSH, tri-iodotironina libre (FT3), tiroxina libre (FT4), su tabulación longitudinal y las relaciones entre ellos. RESULTADOS: Los niños de 7 años de edad tuvieron mayores niveles de T3 libre (FT3) (6,17 pmol/l, SD 0,62) que los niños de 15 años (5,83 pmol/l, SD 0.74) p <0,0001 con 23,2% de los niños de 7 años con FT3 por encima del nivel de referencia adulto. Se asociaron mayores niveles de FT3 a la edad de 7 años en varones (p=0.0001) y niñas (p=0.04) con la adquisición de un estadío puberal más avanzado a los 13 años. La TSH se asoció positivamente con la FT3 a los 7 y 15 años de edad, aún después de ajustar por confundidores. En contraste, la TSH se asoció en forma negativa con la FT4 en ambas edades. CONCLUSIONES: Se comprobó que hay cambios sustanciales en los niveles de TSH y de hormonas tiroideas y sus relaciones durante la niñez, en particular para el caso de la FT3, que parecen relacionarse con la maduración puberal. Estos datos proveen mayores conocimientos en la evolución del eje hipofisario-tiroideo durante la niñez y adolescencia, y podrían tener implicancia para definir rangos óptimos de reemplazo para las hormonas tiroideas en los niños.

Comentarios
En este reporte, se estudiaron los niveles de TSH y hormonas tiroideas a las edades de 7 y 15 años en una gran población de niños. También se exploró la variabilidad longitudinal de la TSH y de las hormonas tiroideas utilizando modelos mixtos lineares según sexo, estadío puberal, e índice de masa corporal (IMC), así como la relación entre la TSH y las hormonas tiroideas. Los resultados mostraron que hay cambios sustanciales en el eje hipófiso-tiroideo a través de la niñez y adolescencia, en particular mayores cambios en FT3 que en TSH o FT4. Los niveles de FT3 a los 7 años son altos, comparados con los valores adultos, con casi 25% de niños de 7 años con valores de FT3 por encima del rango de referencia para adultos. Aunque hay una caída sustancial en la FT3 entre la edad de 7 y 15 años, 10% de los valores continúan aún por encima del rango de referencia adulto. Hubo una fuerte correlación negativa entre niveles hormonales entre las edades de 7 y 15 años que mostró que la gran variabilidad observada en la niñez temprana disminuye al entrar en la pubertad, con valores hormonales convergentes hacia los valores adultos de referencia. En su conjunto, los datos sugieren que habría una mayor conversión de T4 a T3 en niños jóvenes comparando con los adultos. También es de interés la observación de los autores, de que los varones mantienen niveles altos de FT3 durante más tiempo que las niñas, lo que podría tener importancia en las diferencias de sexo observadas en el desarrollo de los huesos y en otros fenotipos. También han observado diferencias en la relación entre TSH y las dos hormonas tiroideas FT3 y FT4 en la niñez, con niveles de TSH más altos asociados con FT3 más alta, y la inversa para FT4. La característica de las variaciones de la FT3 a través de la vida podría ser entonces una caída desde un valor alto durante la niñez, un plateau a través de la vida adulta, y una nueva caída en la vejez. Por fin, podría ser que la FT3 tenga alguna influencia sobre el comienzo de la pubertad, pero se requieren estudios adicionales para definir con mayor precisión al eje hipófiso-tiroideo y al rol de la FT3 en la prepubertad.


Publicado en: Edición 65 - Septiembre 2017, Revisiones Bibliográficas
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