Edición 57 - Marzo 2016 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 57

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky

Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado los artículos siguientes:

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J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan 11

Estudio a dosis única del antagonista del receptor del factor liberador de corticotrofina-1 en mujeres con deficiencia de 21-hidroxilasa. Turcu AF1, Spencer-Segal JL1, Farber RH1, Luo R1, Grigoriadis DE1, Ramm CA1, Madrigal D1, Muth T1, O’Brien CF1, Auchus RJ1. 1Division of Metabolism, Endocrinology and Diabetes, Department of Internal Medicine (A.F.T., J.S.-S., C.A.R., D.M., T.M., R.J.A.) and Department of Pharmacology (R.J.A.), University of Michigan, Ann Arbor, MI, 48109; Neurocrine Biosciences (R.H.F., R.L., D.E.G., C.F.O.), San Diego, CA, 92130.Resumen CONTEXTO: Es dificultoso optimizar el tratamiento de la deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (21OHD). La normalización del exceso de producción de ACTH y de esteroides suprarrenales requiere habitualmente dosis supra fisiológicas de glucocorticoides. OBJETIVOS: Se evaluaron la seguridad y tolerabilidad del antagonista del receptor del factor de liberación de corticotrofina tipo 1 (CRF1) NBI-77860  en mujeres con 21OHD clásica y se testeó la hipótesis que el bloqueo del receptor de CRF1 disminuye los niveles matutinos tempranos de ACTH y 17-hidroxiprogesterona (17OHP) en estos pacientes. PARTICIPANTES Y LUGAR: Para este estudio se enrolaron 8 mujeres con 21OHD clásica, entre 18 y 58 años de edad, seguidas en un único centro universitario terciario de referencia.

DISEÑO: El estudio clínico fue un ensayo de dosis única, a ciegas, de secuencia fija, controlada por placebo. Durante tres períodos de tratamiento separados por 3 intervalos de descanso, los pacientes recibieron secuencialmente placebo, NBI-77860 300 mg, y NBI-77860 600 mg a las 10 PM; La terapia glucocorticoidea se suspendió por 20 horas. Se evaluó la farmacocinética del ACTH, 17OHP, androstenodiona, y testosterona, así como también el NBI-77860 durante 24 horas. RESULTADOS: En 6 de 8 sujetos se observaron reducciones dosis-dependientes de ACTH, y/o 17OHP. Comparando con el placebo, el NBI-77860 llevó a una reducción media de ACTH del 43% y 0,7% para la dosis de 300 mg, y de 41% y 27% para la dosis de 600 mg, respectivamente. Ambas dosis fueron bien toleradas. CONCLUSION: Estas reducciones importantes en ACTH y 17OHP luego de NBI-77860  en pacientes con 21OHD demuestran selección del blanco y prueba-en-principio para este síndrome. Estos datos alentadores aportan una base racional para mayores investigaciones sobre el uso de antagonistas del receptor de CRF1 agregado a a dosis fisiológicas de hidrocortisona y acetato de fludrocortisona en el tratamiento de la 21OHD clásica.

 

Comentarios

En la introducción del trabajo se comenta que la terapia crónica de la hiperplasia suprarrenal congénita ha sido, durante años, la administración de dosis de reemplazo de hidrocortisona oral  para inhibir el ACTH. Sin embargo, el tratamiento no es perfecto. Por ejemplo, el ajuste fino de la variación diaria de cortisol queda lejos de ser reproducida. El ACTH elevado de pacientes en tratamiento estimula las vías de la síntesis esteroidea afectadas por el bloqueo de la 21-hidroxilasa, y los precursores elevados corriente arriba tales como la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) se acumulan, y se dirigen por vías alternativas hacia la síntesis de andrógenos. Debido a que la incapacidad enzimática varía desde leve a completa, el resultado se traduce en un amplio rango de manifestaciones de la enfermedad. Frecuentemente se requieren dosis supra-fisiológicas de glucocorticoides para normalizar a los andrógenos, desencadenando un síndrome de Cushing iatrogénico, con sus consecuencias para la salud.

Una estrategia terapéutica exitosa podría ser la de desarrollar agentes no esteroideos que pudiesen bloquear directamente la síntesis de ACTH. El CRF es el regulador primario del eje HPA, y se libera en el hipotálamo en el sistema porta-hipofisario, actuando directamente sobre receptores específicos de los corticotropos hipofisarios. Existen dos tipos de receptores de CRF: receptor tipo 1 (CRF1), abundante en la hipófisis y en la neocortex, y el receptor CRF2, encontrado predominantemente en la periferia, pero también en algunas áreas del cerebro, tales como el septum, el hipotálamo ventro-medial y en el núcleo dorsal del rafe.

Se ha demostrado que los antagonistas del receptor de CRF inhiben la liberación de ACTH tanto in vitro como in vivo. Actuando directamente sobre la hipófisis inhibiendo el ACTH, los antagonistas del receptor de CRF1 podrían inhibir efectivamente la producción de esteroides suprarrenales, obviando la necesidad de administrar dosis suprafisiológicas de glucocorticoides. El estudio se diseñó para evaluar la seguridad y tolerancia del NBI-77860, una molécula pequeña, antagonista del CRF1, en mujeres adultas con 21OHD clásica. Específicamente se testeó la hipótesis que el bloqueo del receptor CRF1 puede disminuir la elevación matutina de ACTH segregada por la hipófisis y subsecuentemente el aumento de 17OHP de origen suprarrenal. El resultado podría proveer prueba de concepto factible y justificar ensayos clínicos a dosis múltiples para determinar los efectos sobre la disminución de andrógenos en pacientes con 21OHD. Por lo tanto los resultados positivos de este estudio han abierto esta posibilidad. En una etapa posterior esta arma terapéutica potencial podría ser utilizada en niños con 21OHD (o eventualmente con 11OHD clásica) que no respondan adecuadamente al tratamiento glucocorticoideo habitual.

279   Lancet. 2015 Sep 5;386 (9997):957-63.

El efecto de la utilización de un test genómico temprano y comprehensivo para el manejo clínico de la diabetes neonatal: estudio en una cohorte internacional. De Franco E1, Flanagan SE1, Houghton JA1, Lango Allen H1, Mackay DJ2, Temple IK3, Ellard S1, Hattersley AT4.1Institute of Biomedical and Clinical Science, University of Exeter Medical School, Exeter, UK.2Wessex Regional Genetics Laboratory, Salisbury Foundation Trust, Salisbury, UK; University Hospital Southampton NHS Trust, Southampton, UK; Human Genetics and Genomic Medicine, Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK.3Wessex Regional Genetics Laboratory, Salisbury Foundation Trust, Salisbury, UK; University Hospital Southampton NHS Trust, Southampton, UK.4Institute of Biomedical and Clinical Science, University of Exeter Medical School, Exeter, UK.

Resumen

CONTEXTO: El test genético tradicional se enfoca en el análisis de uno o unos pocos genes en función del cuadro clínico; esta estrategia está cambiando a medida que se avanza en los métodos de secuenciación, que ahora permiten el análisis simultáneo de múltiples genes. La diabetes neonatal es la característica de presentación de muchos fenotipos clínicos complejos definidos por diferentes causas genéticas. El subtipo genético define el tratamiento, lográndose en la mayoría de los casos una mejoría del control glucémico mediante el tratamiento con sulfonilurea cuando las causas son mutaciones en gen del canal de potasio. Se ha investigado el efecto de utilizar un testeo genético comprehensivo temprano de todas las causas conocidas de diabetes neonatal. METODOS: En este estudio de una gran cohorte internacional, se estudiaron pacientes con diabetes neonatal diagnosticados antes de los 6 meses de edad que fueron derivados de 79 países. Se identificaron mutaciones por tests genéticos comprehensivos incluyendo secuenciación de Sanger, análisis de metilación de 6q24, y secuenciación de “next-generation” (Secuenciación de nueva –generación) dirigida, de todas las causas conocidas de diabetes neonatal. HALLAZGOS: Entre Enero 2000 y Agosto 2013 se realizó el test genético en 1020 pacientes (571 varones, 449 niñas). Las mutaciones en los genes del canal de potasio fueron las causas más comunes (n=390), pero se identificaron menos frecuentemente en familias consanguíneas (12% en familias consanguíneas vs 46% en familias no-consanguíneas; p<0.0001). La duración mediana de la diabetes en el momento del test genético disminuyó de más de 4 años antes del 2005 a menos de 3 meses después del 2012. La derivación precoz para realizar el test genético afectó el fenotipo clínico. En pacientes con síndrome de Wolcott-Rallison diagnosticados genéticamente, 23 (88%) de 26 pacientes testeados para el diagnóstico dentro de los 3 meses de edad, tuvieron diabetes aislada, comparando con 3 (17%) de 18 pacientes referidos tardíamente (>4 años; p<0.0001), en quienes el compromiso esquelético y hepático fue común. En forma similar, en el caso de pacientes con diabetes neonatal transitoria diagnosticada genéticamente, la diabetes había remitido solamente en 10 (10%) de 101 pacientes testeados tempranamente (< 3 meses) comparado con 60 (100%) de los 60 referidos tardíamente (p<0.0001). INTERPRETACION: Ahora los pacientes son referidos para el test genético rápidamente luego de su presentación con diabetes neonatal. El testeo comprehensivo de todas las causas pudo identificar la causa de la mutación en más de 80% de los casos. El resultado genético predice cual es el mejor tratamiento y el desarrollo de características relacionadas. Este modelo representa una nueva situación para el cuidado clínico, con el diagnóstico genético disponible antes de la aparición de las características clínicas, y la posibilidad de tener de antemano la guías más apropiada para el manejo de la enfermedad.

Comentarios en:  Endocrinología Pediatrica: Cambio en el paradigma del test genético de la diabetes neonatal—nuevo enfoque del manejo clínico. [Nat Rev Endocrinol. 2015], y en: La genética y la diabetes neonatal: hacia la medicina de precisión. [Lancet. 2015]

Comentario.

La disponibilidad de las nuevas técnicas para el estudio de genes por “Secuenciación de nueva -generación” (next-generation sequencing) tiene el potencial de revolucionar el test diagnostico de muchas enfermedades, porque utilizando la secuenciación del exoma total, y/o los tests de paneles de genes seleccionados para enfermedades específicas, se analizan todos los genes conocidos que causan alteraciones genéticamente heterogéneas en uno o dos tests.

Las causas más conocidas de la diabetes neonatal son las mutaciones en los genes de las subunidades ABCC8 y KCNJ11 del canal de potasio. Los pacientes con diabetes neonatal causada por  una mutación en los genes del canal de potasio responden al tratamiento con sulfonilurea y por lo tanto su manejo clínico puede mejorar reemplazando la insulina por agentes orales. Esta situación resalta la importancia de un diagnóstico genético temprano en la diabetes neonatal, y las guías internacionales sugieren una derivación urgente para realizar el test genético tan pronto se haga el diagnóstico clínico de diabetes neonatal. Se han desarrollado tres ensayos de “Secuenciación de nueva -generación ” para el test genético de la diabetes monogénica. Además de un ensayo de metilación independiente para detectar anomalías en el 6q24, los autores usaron secuenciación de “next-generation” que incluye todos los genes conocidos de la enfermedad en una cohorte internacional de 1020 pacientes con diabetes neonatal. La estrategia fue la siguiente:

Inicialmente se realiza una secuenciación de Sanger rápida (KCNJ11, ABCC8, y INS19, además del test de metilación del cromosoma 6q24 en los pacientes con diagnóstico clínico de diabetes neonatal transitoria., o a los que son menores de 6 meses al momento del test. A partir del 2012, el test inicial fue seguido del test que incluye a todos los otros genes  por Secuenciación de next -generation. Este ensayo utilizó el sistema Agilent SureSelect en solucion de captura para exoma. Se logró una cobertura mínima de 30 lecturas por base para 98,5% de la región codificante. Las mutaciones identificadas se confirmaron por secuenciación de Sanger. Usaron el método bioinformático ALAMUT para predecir el efecto de variantes nuevas. La causa genética más frecuente dependió de la relación entre los padres. Las mutaciones en KCNJ115 and ABCC8 fueron responsables de 46% de las variantes en la cohorte de padres no-consanguíneos, pero solamente de 12% en la cohorte consanguínea. Esta es un diagnóstico importante porque el control glucémico mejora con las tabletas de sulfonilureas a alta dosis. En los pacientes nacidos de padres consanguíneos, la causa más común (56/230 [24%]) de la diabetes neonatal es una mutación homocigota en el gen EIF2AK3 causante del síndrome de Wolcott-Rallison. Las mutaciones del gen de INS estuvieron presentes en en una proporción similar en los dos grupos (10/11%), pero el mecanismo responsable de la enfermedad es fundamentalmente diferente.  En el grupo no-consanguineo, la mayoría de las mutaciones en INS fueron heterocigotas, 77 [90%] de 86 pacientes, y afectó la estructura de la proteína preproinsulina. Los datos de los modelos murinos y estudios in vitro sugieren que está afectado el plegamiento de la proteína, lo que produce estrés del retículo endoplásmico y últimamente la destrucción de la célula beta. Los pacientes nacidos de padres consanguíneos, la mutaciones en INS fueron principalmente (18 [75%]) cambios con pérdida-de-función homocigotas que afectaban la síntesis de insulina. Las diferentes causas de diabetes neonatal identificadas hasta ahora tienen fenotipos pancreáticos y extra-páncreaticos. Los fenotipos pancreáticos incluyen la diabetes neonatal transitoria (subtipos 6q24, ABCC8, KCNJ11, INS, HNF1B, SLC2A2,

ZFP57), en los que la diabetes se resuelve (n=219), es permanente pero que responde a la sulfonilurea (KCNJ11 and ABCC8, n=299), permanente tratada con insulina ((INS, GCK, EIF2AK3, FOXP3,GLIS3, NEUROD1, NEUROG3, NKX2-2, MNX1,IER3IP1, RFX6, algunos casos con GATA6, GATA4 and PDX1 mutaciones, n=265) y alteraciones del desarrollo del páncreas exocrino (GATA6, PTF1A, PDX1 and GATA4) que requiere enzimas pancreáticas de reemplazo además de tratamiento con insulina (n=50). La diabetes causad por mutaciones en el gen SLC19A2 puede a veces ser tratada  con éxito con tiamina (n=7). Por lo tanto, la identificación de la causa genética define el tratamiento para la función del páncreas endocrino u exócrino.

Se identificaron mutaciones recesivas en EIF2AK3, que confirma el diagnóstico genético de síndrome de Wolcott-Rallison, en 76 pacientes. El síndrome es causado por mutaciones biallélicas en EIF2AK3, un gen conocido por su importancia en la regulación del estrés del retículo endoplásmico. El diagnóstico clínico del síndrome de Wolcott-Rallison requiere la presencia de diabetes dependiente de insulina, y displasia esquelética o disfunción hepática.  Aunque la mayoría de estos pacientes son diagnosticados entes de los 6 meses de vida, la displasia esquelética no se diagnostica antes de 1 o 2 años de edad y la disfunción hepática se manifiesta como una enfermedad intercurrente como episodios de insuficiencia hepática aguda que se pueden presentar en cualquier momento después de la diabetes neonatal. Mutaciones específicas en KCNJ11 y ABCC8 causan la forma sindrómica de diabetes neonatal caracterizada por retardo de desarrollo severo y alteraciones neurológicas (DEND [Developmental delay, Epilepsy, y Diabetes Neonatal] y síndrome iDEND). La mutación más característica es KCNJ11 p.Val59Met, que fue detectada en 26 pacientes en esta cohorte. Entre estos pacientes, las alteraciones neurológicas no estaban presentes en ninguno de los 7 pacientes referidos antes de los 3 meses, pero fueron encontradas en 14 de pacientes referidos más tardíamente (>48 meses) después del diagnóstico de la diabetes.

Este cambio en el paradigma del test genético es especialmente importante, y se da para el caso de la diabetes neonatal probablemente como consecuencia de que se dispone de un test abarcador, libre, y capaz de definir el tratamiento óptimo en casi el 40% de los pacientes. En efecto la heterogeneidad de la diabetes neonatal surge la existencia de 22 causas genéticas diferentes conocidas. Como componente de síndromes, la diabetes neonatal se asocia a 16 síndromes causados por 17 genes, y en la mayoría de ellos es la característica clínica de presentación. En esta revisión se encontró que, durante los últimos 10 años, la mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico clínico hasta la referencia para el test genético disminuyó desde 4 años a menos de 3 meses. Como resultado la mayoría de los pacientes ahora tienen el resultado del test genético antes desarrollar otras características clínicas del síndrome.

Por ejemplo, en el síndrome de Wolcott-Rallison 46 (61%) de 76 pacientes de la cohorte estudiada tuvo el diagnóstico genético definido antes del desarrollo de displasia esquelética o falla hepática. Esta proporción fue aún mayor (89% [n=23]) en los pacientes con derivación para el diagnóstico inferior a los 3 meses, Un diagnóstico temprano del síndrome de Wolcott-Rallison es importante porque asegura un manejo rápido de episodios de falla hepática aguda, que es una complicación con riesgo de muerte en estos pacientes. En el caso del síndrome de DEND, la mutación más común (KCNJ11 p.Val59Met), se identificó en 26 pacientes, y el 100% de los referidos para el test genético dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico clínico de diabetes no habían desarrollado aún las lesiones neurológicas. Este hallazgo es extremadamente importante porque estudios previos han demostrado que la administración de altas dosis de sulfonilureas puede mejorar los síntomas neurológicos en pacientes con iDEND y con DEND. En estos casos un diagnóstico genético precoz brinda a los clínicos información valiosa para el manejo clínico, sugiriendo la posibilidad de un cambio en el tratamiento y un aviso de riego de desarrollo de alteraciones neurológicas.

Asimismo, en otro síndrome con diabetes neonatal asociada, el síndrome de IPEX, una enfermedad severa autoinmune multi-orgánica causada por una mutación en el gen FOXP3, el cuadro se inicia con una de 3 alteraciones cardinales dentro del primer mes de vida, enteropatía severa, eczema, o diabetes. Un diagnóstico temprano de síndrome de APEX, dentro de los primeros meses de vida es crucial para el manejo clínico y el tratamiento, porque un trasplante alógenico de células madre hematopoyéticas resulta en el mejor pronóstico.

Tradicionalmente, los tests genéticos fueron usados para confirmar un diagnóstico clínico basado en el curso de la enfermedad, o en un conjunto de características clínicas. Ahora, la técnicas genéticas comprehensivas tempranas informan cual es el diagnóstico antes de que se desarrollen los signos y síntomas específicos. El futuro del cuidado de la diabetes neonatal va a basarse en los resultados de los tests genéticos, con el diagnóstico genético, no solamente informando al clínico sobre la probable evolución de la enfermedad y el mejor tratamiento de la diabetes, sino también prediciendo el desarrollo de características clínicas adicionales.

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Horm Res Paediatr. 2014;82(1):44-52.

Secuenciación total del exoma para identificar las causas genéticas de la estatura baja. Guo MH1, Shen Y, Walvoord EC, Miller TCMoon JEHirschhorn JNDauber A. 1Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, Mass., USA.

Resumen.

CONTEXTO/OBJETIVOS: La talla baja es una consulta común en las clínicas endocrinológicas pediátricas. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se identifica una causa genética de la baja estatura. Debido a que la genética juega un rol importante en la talla, los autores intentaron conocer como identificar las causas conocidas y otras nuevas de retardo de crecimiento. MÉTODOS: Estudiaron 14  niños con talla baja severa de etiología desconocida. Se realizó secuenciación exómica de los pacientes y de los miembros de sus familias. Se utilizó una serie de análisis para identificar variantes genéticas raras no-sinónimas que produce baja estatura. RESULTADOS: Se identificó una causa genética para la baja estatura en 5 de los 14 pacientes. Esto incluyó casos de síndrome de floating-harbor (“puerto-flotante”) con anomalía facial característica, síndrome de Kenny-Caffey, forma progeroide del síndrome de Ehlers-Harbor, así como 2 casos de síndrome de 3-M. En el resto de los pacientes,  se generaron variantes candidatas. CONCLUSIONES: La secuenciación de exoma total puede ayudar a identificar causas genéticas de talla baja en el contexto de síndromes genéticos definidos, pero podría ser menos efectivo en identificar nuevas causas genéticas de talla baja en familias individuales. La secuenciación del exoma total, utilizada en la clínica, puede proveer diagnósticos clínicos relevantes para estos pacientes. Los casos raros de talla baja sindrómica  pueden cursar sin reconocidos y ser sub-diagnosticados en las clínicas pediátricas endocrinológicas.

COMENTARIO: Buscando una aguja en un pajar [Horm Res Paediatr 2014, Horm Res Paediatr. 2014.

Comentario Existen hasta el momento más de 250 síndromes mendelianos o displasias esqueléticas asociadas a talla baja que tienen un gen causal identificado, y esta lista está en expansión. Los estudios han también mostrado una mayor proporción de Variaciones en el Número de Copias (CNVs) como alteración genética importante en pacientes con talla baja. Por lo tanto, alteraciones raras en la secuencia de bases y CNVs probablemente expliquen algunos casos de Talla Baja Idiopática (ISS). Esta es una condición caracterizada por peso de nacimiento normal, proporciones corporales normales, ninguna evidencia de alteraciones endocrinas, y ausencia de problemas nutricionales o psicológicos. Los autores seleccionaron una cohorte de 14 pacientes para realizar secuenciación completa del exoma y evaluación de variaciones en el número de copias genómicas en pacientes y familiares para identificar las etiologías genéticas de su baja estatura. Tuvieron éxito en identificar las causas genéticas en 5 pacientes. Antes de la selección de muestras a secuenciar se aplicaron varios filtros, principalmente en función de la hipótesis de que estos pacientes tendrían variantes genéticas raras y altamente penetrantes como causa de sus tallas bajas. Por lo tanto solamente consideraron variantes de frecuencia alélica baja y con los siguientes tipos de herencia: 1) de novo (ausente en los padres), 2) homocigota recesiva (homocigota en el paciente y heterocigota en los padres), 3) heterocigota compuesta (dos o más variantes candidatas en un gen y por lo menos una de ellas presente en cada padre), 4) recesiva ligada al X en pacientes masculinos (presente en un cromosoma X de la madre). En dos familias también consideraron un modo de herencia dominante. Asimismo, se descartaron posibles causas por evaluación clínica extensiva. Además, se buscaron CNVs por microarray CGH+SNP. En cada paciente, buscaron asociaciones posibles en la base OMIM (Online Mendelian Inheritance) y en Pub Med. En 5 pacientes pudieron  identificar las siguientes causas genéticas: 2 casos de síndrome 3-M, 1 caso de síndrome de floating-harbor, 1 caso de síndrome de Kenny-Caffey,  y 1 caso de síndrome de Ehlers-Danlos variante progeroide.

Es interesante que identificaron que en 2/5 casos la causa fue síndrome 3-M, un síndrome raro (aproximadamente 200 pacientes reportados en la literatura). Se comenta que este síndrome podría ser sub-diagnosticado frecuentemente, y podría ser confundido con el síndrome de Russell-Silver. El estudio no fue capaz de detectar causas nuevas de talla baja.

Por lo tanto, la estrategia usada parece ser medianamente efectiva para detectar causas genéticas conocidas, y poco efectiva para detectar nuevas causas de talla baja. Es posible que en el futuro, con el avance del conocimiento del rol genético en el crecimiento, el análisis del exoma completo sea una metodología más fructífera.

281   Horm Res Paediatr. 2015;83(3):157-66.

La eficiencia y la seguridad de la terapia con hormona de crecimiento en niños con síndrome de Noonan: una revisión de la evidencia. Noonan JA1Kappelgaard AM.  1Kentucky Children’s Heart Center, Division of Pediatric Cardiology, University of Kentucky, Lexington, Ky., USA.

Esta publicación fue financiada por Novo Nordisk A/S, Bagsvrd, Denmark.

Resumen.

El síndrome de Noonan es una alteración genética asociada a talla baja. Se revisaron 15 estudios en los que se utilizó terapia con hormona de crecimiento (hrGH) en niños con síndrome de Noonan. Los datos mostraron aumentos consistentes en la media del escore de desvío estándar de talla (SDS), con cambios en el primer año de hasta 1,26 SDS. Entre los estudios de más de 5-7 años de terapia, con tallas adultas o casi adulta, se reportaron valores entre -0.6 to -2.1 SDS de talla, con hasta un 60% de los sujetos en algunos estudios alcanzando talla adulta dentro de 1 SDS de la talla media parental.

El tratamiento con GH resultó en una aceleración de la edad ósea, probablemente reflejando una normalización de la edad ósea retrasada común en los Noonan al comienzo del tratamiento. El índice de masa corporal (BMI) no fue afectado por el tratamiento, pero se observaron cambios favorables en la masa grasa y composición corporal. Los estudios observacionales de largo tiempo sugieren, similar a lo visto en otras condiciones tratadas con GH, que el comienzo temprano del tratamiento y en época prepuberal son predictores importantes de la respuesta. El tratamiento no parece estar asociado a efectos adversos cardíacos o metabólicos, y los datos sobre malignidad durante el tratamiento no son preocupantes. Aunque estos datos son limitados. .

Comentarios

El síndrome de Noonan (NS) es una alteración genética no-cromosómica observada en 1/2500 nacidos vivos, y es la causa más común de enfermedad cardíaca congénita luego de la trisomía 21. El NS puede tener lugar en forma esporádica (mutación de novo) o heredarse en forma autosómica dominante. El 70% de los individuos tienen estatura baja (con 50% de las mujeres y 40% de los varones debajo del percentilo 3), acompañada de retraso en la edad ósea. El retardo puberal es en promedio de unos 2 años. Muchos individuos con NS muestran anormalidades cardiovasculares y electrocardiográficas, y una variedad de alteraciones de la coagulación. Los individuos con NS presentan frecuentemente retardo del desarrollo motor y un aumento de la torpeza del movimiento y la coordinación. Un 10-40% necesitan educación especial, y los IQs son más bajos que en los demás miembros de sus familias.

El síndrome tiene una base genética heterogénea, y su causa permanece desconocida en el 30-40% de los pacientes. En el 50% de ellos se detectan mutaciones en el gen PTPN11, mientras que en  20% de los individuos, se han encontrado  mutaciones en SOS1 o RAF. Varias de estas mutaciones, que también incluyen los genes KRAS, BRAF, MEK1 y NRAS se piensa que inducen alteraciones funcionales del camino de señalización Ras-MAPK, que está implicado en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular mediada por factores de crecimiento.  No está claro si alteraciones en la secreción o acción de la GH están implicadas en esta patología.

Se podría esperar que la terapia con GH en individuos con NS y talla baja mejorase la talla final, aún cuando el efecto sobre la calidad de vida no esté determinado, pero la terapia con GH en el NS genera varios interrogantes. Primero, que efecto tendría la GH sobre el desarrollo de los defectos cardíacos o la función cardíaca anormal en el NS. Segundo, las mutaciones de la vía Ras-MAPK implicadas en el NS están también involucradas en la patogenia del cáncer, y las mutaciones en la línea germinal podrían representar  caminos mitogénicos hiperactivos constitutivamente. Los cánceres más comunes en el NS son el neuroblastoma, glioma de bajo grado, rabdomiosarcoma y la leucemia aguda. La GH estimula la producción del mitógeno IGF-1, y por lo tanto, podría acelerar el crecimiento del cáncer en células que expresen el receptor de IGF-1. Sería necesario explicar claramente estos riesgos a los padres de los pacientes ntes de  proponerles la terapia con GH.

Se revisaron publicaciones relevantes sobre la eficacia y seguridad de la terapia con GH en el NS. Se identificaron datos de 15 estudios de casos clínicos y 4 estudios observacionales. Los estudios revelaron consistentemente aumentos en la talla en la mayoría de los pacientes y mejorías en la talla adulta comparando con estándares específicos para NS. Sin embargo, datos más recientes sugieren que estos pacientes tendrían una ganancia de talla adicional espontánea en la segunda década de la vida en las mujeres y que una ganancia adicional podría ocurrir en la tercera década de la vida en los varones. Este empuje tardío del crecimiento debería incorporarse en los cálculos de predicción de talla final en los niños bajos con NS. Debido a que los niños con NS típicamente comienzan el tratamiento con GH con una edad ósea atrasada, es probable que la aceleración de la maduración ósea durante el tratamiento con GH refleje una normalización y no una aceleración anormal de la edad ósea con consecuencias potenciales adversas para la talla final.

En conclusión, el tratamiento con GH es efectivo en aumentar la velocidad de crecimiento y, probablemente también la talla adulta final en el NS, pero se necesitarían más datos. La GH también tiene efectos favorables sobre la densidad mineral ósea y la composición corporal. Hay evidencias de que la terapia con GH debería iniciarse tempranamente, preferiblemente antes de la pubertad. En cualquier momento que se inicie, es de esperar con el tiempo una gradual desaparición de los efectos beneficiosos. Un aumento de dosis podría contrarrestar este fenómeno, como se ha visto en el síndrome de Turner. Se recomienda un monitoreo de los valores del SDS de IGF-1 durante la escalada de dosis. Los datos de seguridad con la terapia con GH son tranquilizadores, sin indicaciones de la aparición de efectos adversos sobre la geometría o función cardíaca o el metabolismo glúcido, aunque el monitoreo del estatus cardíaco es recomendable en vista de la prevalencia de problemas cardíacos en la población de NSs. Los datos sobre la inducción de afecciones malignas con la terapia con GH en el NS son también tranquilizadores, pero están limitados por el pequeño número de pacientes controlados a largo plazo.

 

282   J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 3

Deficiencia de IGSF1: lecciones tomadas de una serie extensa de casos y recomendaciones para el manejo clínico. Joustra SD1,2, Heinen CA3,4, Schoenmakers N5, Bonomi M6,7, Ballieux BE8, Turgeon MO9, Bernard DJ9, Fliers E4, van Trotsenburg AS3, Losekoot M10,Persani L6,7, Wit JM1, Biermasz NR2, Pereira AM2, Oostdijk W1, Aisenberg J11, van den Akker EL12, Bergadá I13, Bocca G14, Braslavsky D13, Callewaert B15,Cummings EA16, Cuppen MP17, Dattani M18, Domené HM13, van der Heyden JC19, van Hulle S20, Jacobs MA17, Links TP21, Lunshof L22, Mul D23, Neijens FS24, Pedro HF25, Salerno M26, de Schepper J20, Voorhoeve PG27, Zidell AS25, van der Zwaag PA28, Zwaveling-Soonawala N3; IGSF1 clinical care group. 1Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands. 2Department of Medicine, division of Endocrinology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands. 3Department of Pediatric Endocrinology, Emma Children’s Hospital, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands. 4Department of Endocrinology and Metabolism, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands. 5University of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Wellcome Trust-Medical Research Council Institute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, United Kingdom. 6Division of Endocrine and Metabolic Disorders, Instituto di Ricovero e Cura a Carettere Scientifico (IRCCS), Instituto Auxologica Italiano, Milan, Italy. 7Department of Clinical Sciences and Community Health, Universitàdegli Studi di Milano, Milan, Italy. 8Department of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands. 9Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University, Montreal, QC, Canada. 10Department of Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands. 11Pediatric Endocrinology, Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, United States of America. 12Department of Pediatrics, division of Pediatric Endocrinology, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands. 13Centro de Investigaciones Endocrinológicas ‘Dr. César Bergadá’ (CEDIE), CONICET – FEI – División de Endocrinología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina. 14Department of Pediatrics, Beatrix Children’s Hospital, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, the Netherlands. 15Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium. 16Department of Pediatrics, IWK Health Centre, Dalhousie University, Halifax, NS, Canada. 17Department of Pediatrics, Slingeland Hospital, Doetinchem, the Netherlands. 18Developmental Endocrinology Research Group, Clinical and Molecular Genetics Unit, UCL Institute of Child Health, London, UK. 19Department of Pediatrics, Sint Franciscus Gasthuis, Rotterdam, the Netherlands. 20Department of Pediatrics, division of Pediatric Endocrinology, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium. 21Department of Endocrinology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands. 22Department of Pediatrics, Gelre Hospitals, Apeldoorn, the Netherlands. 23Diabeter, National Centre for Pediatric and Adolescent Diabetes Care and Research, Rotterdam, the Netherlands. 24Department of Pediatrics, Rijnstate Hospital, Arnhem, the Netherlands. 25Genetic Service, Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ, United States of America. 26Pediatric Endocrinology Unit, Department of Translational Medical Sciences, University ‘Federico II’ of Naples, Naples, Italy. 27Department of Pediatric Endocrinology, Canisius-Wilhelmina Hospital, Nijmegen, the Netherlands. 28Department of Genetics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands.

Resumen

CONTEXTO: las mutaciones en el gen de la inmunoglobulina super-familia, miembro 1 (IGSF1) causa el síndrome de deficiencia de IGSF1 ligado al X, que consiste en hipotiroidismo central, retraso en el aumento puberal de la testosterona, macroorquidismo adulto, deficiencia de prolactina variable, y ocasionalmente deficiencia de GH parcial. Luego del primer reporte, se añadieron 20 familias nuevas y 18 mutaciones patogénicas nuevas en el gen IGSF1. OBJETIVO: Se buscó compartir datos reuniendo la mayor cohorte hasta la fecha y formular recomendaciones para el manejo clínico. METODOS: Se coleccionaron las características clínicas y bioquímicas de 69 pacientes varones (35 niños y 34 adultos) y 56 mujeres portadores de mutaciones en IGSF1 (3 niñas y 53 adultas) pertenecientes a 30 familias no relacionadas y se estudiaron de acuerdo con un protocolo clínico estandarizado. Luego de la evaluación, los varones prepúberes fueron tratados con levotiroxina en 89% de los casos, los varones adultos en 44% y las mujeres adultas en 5%. RESULTADOS: Hubo síntomas adicionales en los varones, tales como pequeño volumen de la glándula tiroidea (74%), alto peso de nacimiento (25%), y aumento de la circunferencia de la cabeza (20%). En general, el momento del crecimiento del volumen testicular puberal fue normal o prematuro, en contraste con el alza de los niveles de testosterona. Se observó adrenarca tardía en pacientes con deficiencia de prolactina, y los valores de adultos de DHEA estuvieron bajos en 40%. Se observó hipocortisolismo en 6 de 28 recién nacidos evaluados, aunque las concentraciones de cortisol fueron normales más tarde. La circunferencia de la cintura en los varones estuvo aumentada en el 60%, pero los lípidos plasmáticos fueron normales. Las portadoras femeninas mostraron valores bajos y normales-bajos de T4L en 18% y 60% respectivamente, menarca tardía en 31%, deficiencia de prolactina leve en 22%, aumento de la circunferencia de la cintura en 57%, y una correlación negativa entre las concentraciones de T4L y parámetros metabólicos. CONCLUSION: La deficiencia de IGSF1 representa la causa genética más común de hipotiroidismo central y está asociada con muchas otras características. Basados en estos resultados los autores proveen recomendaciones para el análisis de las mutaciones, estudios hormonales y manejo de largo término.

Comentarios.

El IGSF1 codifica una glicoproteína de membrana plasmática y todas las mutaciones descriptas a la fecha reportan un inadecuada glicolización y tráfico de la proteína hacia la superficie celular. Además, los ratones deficientes en Igsf1 muestran reducciones en la concentración de TSH y T3 séricas, disminución en los niveles de ARNm de Trhr pituitarios, y mayor tamaño y peso corporal que los ratones salvajes. A pesar de ello la función específica local del IGSF1 es un enigma.

Todos los pacientes masculinos  mostraron hipotiroidismo central y 59% fueron deficientes en prolactina. La respuesta de TSH a los 20 minutos del estímulo con TRH estaba disminuida en la mayoría de los recién nacidos, y en la mitad más baja del rango de referencia en la mayoría de los otros casos. Muchos pacientes tenían una glándula tiroides pequeña. El tamaño de la glándula tiroides adulta fue más pequeño en los pacientes tratados largo tiempo con dosis de reemplazo de levotiroxina que en los no tratados. La SHBG sérica, un indicador de hipotiroidismo hepático, correlacionaba significativamente con las concentraciones de T4L en pacientes adultos tratados y no tratados. El desarrollo psicomotor fue generalmente normal, aunque 4 pacientes recibieron terapia física por problemas groseros de habilidad motora, descriptos como “torpeza en los movimientos”. En los pacientes con suficiente seguimiento se observó lento crecimiento lineal, retardo de la edad ósea y en el desarrollo puberal durante la niñez, retardo en la producción puberal de testosterona con subsecuente retardo del empuje de crecimiento y del desarrollo de las características sexuales secundarias, pero comienzo del crecimiento testicular temprano o normal, y talla adulta normal. La circunferencia craneana estuvo ligeramente aumentada.

En la adultez, las concentraciones de IGF-1 tendieron a ser elevadas, contrastando con las concentraciones pediátricas de IGF-1 que fueron normales en todos los sujetos. Nueve sujetos masculinos (14%) fueron diagnosticados con GHD parcial durante la niñez o adolescencia. Siete de estos pacientes fueron re-testeados en la vida adulta pero mostraron respuestas normales de GH. El test de GnRH en trece pacientes adultos o puberales avanzados mostró respuestas normales de LH y FSH. La concentración media de testosterona y LH en los adultos estuvieron por debajo de la mediana del rango de referencia en el 90% los sujetos. El FSH fue normal pero relativamente alto resultando en un aumento de la relación FSH/LH. La concentración de inhibina B fue normal pero la relación inhibina B/FSH fue más baja que la mediana de referencia en todos los pacientes adultos. Las concentraciones de inhibina B en los adultos no correlacionaron con los volúmenes testiculares medidos por ultrasonografía y su correlación con la FSH o la testosterona fue apenas significativa.

El grado de hipotiroidismo fue variable, y no se pudo establecer en qué grado las concentraciones de T4L estuvieron por debajo del valor óptimo en cada caso, y si un hipotiroidismo congénito de largo tiempo afectó la sensibilidad de la retroalimentación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Sin embargo, hay varios argumentos a favor de instituir tratamiento. Se observó ictericia prolongada, retardo de crecimiento, obesidad, y a veces dislipidemia en niños no tratados que luego respondieron bien a la iniciación del tratamiento. En varones adultos, las concentraciones de SHBG corregidas por IMC correlacionaron significativamente con las concentraciones de T4L, implicando que los individuos no tratados fueron expuestos a insuficiencia tiroidea. Los adultos de ambos sexos que comenzaron tratamiento luego del diagnóstico reportaron mejorías importantes en niveles de energía, como se ha descripto en otras formas ocultas de hipotiroidismo central,  aunque no hay disponible aún resultados a largo término. Por otra parte, los adultos no tratados eran individuos de talla normal y funcionando aparentemente bien, sin dislipidemia o enfermedad cardiovascular, ni obesidad. A pesar de ello los autores recomiendan tratar con levotiroxina a todos los niños diagnosticados, iniciar tratamientos de prueba en adultos con niveles bajos de T4L, y evaluar con nuevas determinaciones de T4L a las embarazadas.

La evaluación genética es aconsejable en todos los pacientes con hipotiroidismo central de causa desconocida, especialmente si se acompaña de un patrón de herencia ligada al X, deficiencia de prolactina o GH, desarrollo puberal disharmónico, macroorquidismo o adrenarca retrasada. Debido a que todos los portadores adultos probablemente se beneficien con el tratamiento con levotiroxina, los miembros de la familia deben ser evaluados sobre la base de una herencia ligada al X. Todos los hijos de las mujeres portadoras (y las hijas de los pacientes varones) deben ser pesquisados al nacimiento con TSH y T4.

 

283     J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):417-26.

El antagonista del receptor NK3, ESN364, suprime las hormonas sexuales en hombres y mujeres. Fraser GL1, Ramael S1, Hoveyda HR1, Gheyle L1, Combalbert J1. 1Euroscreen S.A. (G.L.F., S.R., H.R.H., J.C.), Gosselies, Belgium; SGS Life Science Services (L.G.), Clinical Pharmacology Unit, Antwerp, Belgium.

Resumen.

CONTEXTO: Es frecuente que algunos de los trastornos de la salud de las mujeres sean tratados con agentes que suprimen el eje hipotalámico-hipófiso-gonadal. El antagonismo del receptor NK3 modula a este eje. OBJETIVO: El estudio buscó evaluar la seguridad, farmacocinética, y farmacodinamia de las gonadotrofinas y hormonas sexuales luego de la administración de una o varias dosis de un antagonista del NK3R, el ESN364, a hombres y mujeres normales. DISEÑO Y LUGAR: Este fue un primer ensayo en humanos, a doble ciego, controlado por placebo, combinando dosis única y múltiple ascendentes. PARTICIPANTES: cuarenta y dos hombres y 24 mujeres ciclando regularmente participaron del estudio. INTERVENCIONES: En la primera parte del estudio los hombres recibieron 3-180 mg o placebo. En la parte 2, los hombres recibieron placebo o 20, 60, 0 180 mg por día durante 10 días. En la parte 3, las mujeres recibieron placebo o 20, 60, 180 mg por día durante 21 días, comenzando en el día 3±2 luego de la menstruación. PRINCIPALES MEDICIONES: Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de los valores circulantes de LH, FSH, testosterona, estradiol, y progesterona, además de biomarcadores fisiológicos de espesor de endometrio, crecimiento folicular,  y duración del ciclo menstrual. RESULTADOS: El ESN364 fue bien tolerado, rápidamente biodisponible, con farmacocinética lineal y sin acumulación a las dosis orales repetidas diariamente. El tratamiento disminuyó en forma dosis-dependiente los niveles basales de LH, pero no los de FSH, y consecuentemente disminuyó el estradiol y la progesterona en mujeres, así como la testosterona en hombres. Los cambios hormonales en las mujeres correspondieron a los de ovulación demorada, disminución del espesor endometrial, inhibición de la maduración folicular, y prolongación del ciclo menstrual. Los efectos de la droga fueron reversibles. CONCLUSIONES: La administración oral del antagonista de NK3R, ESN364 suprimió el eje hipotalámico-hipófiso-gonadal en voluntarios sanos por modulación selectiva de la secreción gonadotrófica, produciendo una disminución de los niveles de las hormonas ováricas en mujeres. Estos resultados sugieren que el ESN364 podría ofrecer un beneficio terapéutico en el tratamiento de alteraciones femeninas con riesgo disminuido de efectos adversos similares a los de una menopausia.

Comentarios

La señalización de neurokinina B en el núcleo arcuato modula la actividad del generador pulsátil de GnRH, y las mutaciones inactivantes en los genes que codifican para neurokinina B (TAC3) o su receptor NK3R (TACR3) se asocian a un fenotipo en pacientes con LH bajo pero FSH relativamente sin cambios, indicativo de baja frecuencia de pulsatilidad en GnRH. Estos antecedentes apoyan la posible utilidad de un antagonista del NK3R, el ESN364, en la clínica, como una alternativa en el tratamiento de alteraciones en la salud femenina.

El ESN364 interrumpe la frecuencia del generador pulsatil de GnRH en ovejas ovariectomizadas y disminuye selectivamente las gonadotrofinas y las hormonas ováricas en el curso del ciclo menstrual en primates no-humanos. Estos hallazgos se corresponden con datos clínicos del antagonista  de NK3R AZD4901 (también conocido como MLE4901) que disminuye el estradiol sérico luego de 5 días de tratamiento en la fase folicular de mujeres sanas, y que disminuye LH y testosterona en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos. En este trabajo, los autores demuestran efectos similares para el antagonista ESN364, en mujeres sanas, administrado en varias fases del ciclo menstrual. Además, evaluaron la seguridad, la farmacodinámica y la farmacocinética del ESN364 en voluntarios de ambos sexos. El ESN364 se absorbió rápidamente luego de la administración oral alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a las 1,5-2 horas luego de la ingestión en todos los niveles de dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas y la exposición total aumentaron en forma lineal con la dosis, y la vida media en plasma varió entre 3,35 y 4.19 horas, en todas las dosis. Las concentraciones plasmáticas de ESN364 estuvieron por debajo del límite de cuantificación a las 24 horas para la dosis de 12 mg, y a las 48 hortas para las dosis de 46 y 90 mg, respectivamente.

Supresión del eje Hipotálamo-hipófiso-gonadal: Los niveles de LH disminuyeron significativamente en relación a los controles placebo a dosis de 6 mg o mayores (12, 46, 90 y 180 mg) a las 3 horas. La LH se recuperó a los niveles basales a las 24 horas en todos los casos. Los niveles de testosterona también declinaron significativamente en respuesta al ESN364 con valores menores al 50% del basal, 8 horas después de la ingestión. Los niveles de FSH no se suprimieron significativamente con ninguna dosis, en cualquier tiempo, en relación al placebo.

Supresión del eje Hipotálamo-hipófiso-gonadal: dosis ascendentes múltiples en mujeres: La respuesta diaria al ESN364 del FSH, LH, y estradiol se midió en el día inicial del tratamiento. En relación al placebo, el ESN364 logró una inhibición significativa de los niveles de LH en plasma (P<0.05) que fue dosis-dependiente, entre 60 y 180 mg, a 4 y 6 horas, con niveles de LH recuperando su nivel basal a las 16 horas post-dosis. El tratamiento con ESN364 no tuvo ningún efecto significativo sobre los niveles correspondientes de FSH.  En las mujeres tratadas con placebo, la descarga de LH que induce ovulación  se observó como era de esperar en los días 8-9 bajo dosis. El ESN364 demoró significativamente la descarga de LH en los grupos de dosis de 60 y 180 mg. Los niveles de FSH en el grupo placebo siguieron la característica esperada en relación al ciclo menstrual, incluyendo la aparición de una descarga de FSH coincidiendo con la descarga de LH. El tratamiento con ESN364 a través el período de dosis no inhibió los niveles de FSH, con la excepción del pico de FSH de la mitad de ciclo que no se produjo en los tratados con ESN364. El tratamiento con ESN364 causó una demora dosis-dependiente de aumento de los niveles medios de estradiol en la fase folicular del ciclo de tal manera que en las cohortes de 60 y 180 mg no alcanzaron los valores del control placebo. Los valores mínimos fueron similares en las cohortes de 60 mg y 180 mg, con valores medios bien por encima del umbral de 110 pmol/L considerados relevantes para desencadenar la aparición de eventos adversos similares a los de la menopausia.

Los niveles de progesterona en el grupo placebo tuvierton su valor máximo en la fase lútea del ciclo, como era de esperar. El tratamiento con ESN364 inhibió significativamente el aumento de progesterona de la fase lútea en uina manera dosis dependiente a las dosis de 60 y 180 mg vs. placebo, los días 12 y 14. Cuando fue administrado durante la descarga lútea, el tratamiento con ESN364 disminuyó rápidamente los niveles de LH en un 61-76% a las 4 horas post dosis con una recuperación a las 6 horas. Los niveles de FSH disminuyeron 21-31% con una relación en el tiempo similar a la del LH. Los niveles de estradiol declinaron 20-22% con valores mínimos a la 1-2 horas de la dosis y recuperación completa a las 3 horas post dosis.

Este estudio clínico es una demostración de los efectos de un antagonista del NK3R en diferentes fases del ciclo y resume la farmacodinamia, farmacocinética, y el perfil de seguridad del ESN364 en voluntarios del sexo masculino y femenino. El ESN364 tiene una potencia similar, eficacia, y duración de la respuesta de la LH basal de mujeres premenopáusicas, al antagonista oral de GnRH, Elagolix. Sin embargo, la diferencia fue los antagonistas orales de GnRH bloquean tanto la secreción del LH como la del FSH, una combinación que puede llevar a una disminución de los niveles de estradiol por debajo de 20 pg/ml, desencadenando efectos adversos similares a los de la menopausia. En estas ocasiones, se usa terapia de reemplazo con estrógenos en combinación con el antagonista de GnRH para evitar estos efectos adversos. En contraste, la acción farmacológica selectiva del ESN364 que disminuye el LH basal, pero no el FSH, permite que persista la secreción del estradiol de las células de la granulosa de tal manera que los niveles más bajos de estradiol permanecen por encima de 110 pmol/L (aproximadamente 30 pg/mL), aliviando por lo tanto la aparición de efectos adversos. Los accesos de calor son el efecto adverso más común reportado en los ensayos clínicos de los antagonistas del GnRH. No hubo reportes de accesos de calor en este ensayo con ESN364. Ciertamente, los antagonistas de NK3R podrían utilizarse como alternativa a la terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de los accesos de calor basados en su farmacología que imita le efecto de realimentación negativa de los estrógenos sobre las neuronas KNDy.

En resumen, los datos demuestran que los antagonistas selectivos de NK3R disminuyen la secreción de LH pero no de FSH, lo que es consistente con la hipótesis de que la acción de la droga modula la frecuencia de los pulsos de GnRH. Esta selecta modulación de gonadotrofinas modifica sutilmente los niveles de las hormonas ováricas sin el riesgo de incurrir en eventos adversos producidos por su falta.

Los datos suministrados por este estudio apoya el avance del ESN364 a estudios clínico de largo tiempo. Podría ser utilizado en el tratamiento de fibroides uterinos, el síndrome de ovarios poliquísticos, y los accesos de calor de la menopausia.


Publicado en: Edición 57 - Marzo 2016, Revisiones Bibliográficas
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