Edición 76 - Noviembre 2019 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 76

Marco A. Rivarola and Alicia Belgorosky.
Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Para la revisión temática de este número de Endopedonline hemos seleccionado y traducido algunos aspectos de la siguiente publicación:

ARTÍCULO DE REVISIÓN CLINICA
Clinical Endocrinology. 2019;91:237–244. DOI: 10.1111/cen.13994.
El Establecimiento del Potencial Reproductivo es uno de los Avances en las Técnicas de Preservación de la Fertilidad en Individuos XY, con Diferencias en el Desarrollo Sexual (DSD).     
Rumana Islam1, Sheila Lane2, Suzannah A. Williams3, Christian M. Becker4, Gerard S. Conway5, y Sarah M. Creighton6
1Department of Reproductive Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford University Hospitals, Oxford, UK; 2Department of Paediatric Oncology and Haematology, John Radcliffe Hospital, Oxford University Hospitals, Oxford, UK; 3Nuffield Department of Women’s and Reproductive Health, Women’s Centre, John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford, UK; 4Nuffield Department of Women’s and Reproductive Health, Oxford Endometriosis CaRe Centre, Women’s Centre, John Radcliffe Hospital University of Oxford, Oxford, UK; 5Department of Endocrinology, University College London Hospitals, London, UK; 6Elizabeth Garrett Anderson UCL Institute of Women’s Health, University College, London Hospitals, London, UK.

 Resumen
CONTEXTO: La discordancia entre el tipo de gónada y la identidad sexual ha llevado frecuentemente a asumir que los pacientes con diferencias en el desarrollo sexual (DSD) tienen infertilidad. Sin embargo, hay ahora un amplio reconocimiento que la infertilidad es un tema importante para este grupo de pacientes. Actualmente, el tejido gonadal que podría tener potencial de fertilidad no se preserva habitualmente en los individuos con DSD, y en aquellos en que la gonadectomía forma parte del manejo del paciente, las gónadas no se preservan, frecuentemente. El área de preservación de la fertilidad ha sido predominantemente dirigida por la onco-fertilidad, que es un campo dedicado al tratamiento de cáncer gonado-tóxico. El uso de las técnicas de preservación de la fertilidad debería expandirse para incluir individuos con DSD, en los que se puedan preservar gónadas funcionantes. MÉTODOS: Esta es una revisión sistemática de la literatura que evalúa los artículos originales de investigaciones relevantes publicadas entre 1974 y 2018, que se ocupan del DSD y la fertilidad, analizando: 1) la maduración in vitro de los espematozoides, 2) la evaluación histológica/ultra-estructural del tejido gonadal en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo y parcial; 3) la deficiencia de 17β‐hidroxi-esteroide-deshidrogenasa tipo 3; y 4) la deficiencia de 5α-reductasa. CONCLUSION: Los resultados clínicos exitosos de la criopreservación de tejido ovárico están abriendo el camino para investigaciones similares que lleven a la crio-preservación exitosa de tejido testicular y esperma. Ha habido resultados promisorios en estudios en animales de experimentación, que actualmente se ofrecen a varones con cáncer  antes de iniciar el tratamiento del mismo. Aunque los datos son limitados, existe evidencia que sugiere potencial reproductivo en las gónadas de algunos individuos con DSD. Se requieren estudios más grandes y más detallados, pero si éstos continúan siendo promisorios, los individuos con DSD deberían ser informados de las oportunidades y acceso a la preservación de la fertilidad, tal como sucede con otros grupos de pacientes.

 Párrafos seleccionados de este artículo:
CONDICIONES CLÍNICAS:
La fertilidad está frecuentemente afectada en el DSD debido a las alteraciones gonadales o endocrinas presentes, o a razones anatómicas inherentes a estas condiciones. Recientemente, ha habido un reconocimiento creciente de que la fertilidad es un aspecto importante del cuidado de los pacientes con DSD. La Conferencia Internacional de Consenso del año 1916 sobre varios tópicos convocantes relativos al DSD, ya incluyó la importancia de este tema, pero reconociendo que las evidencias sobre las mejores opciones existentes permanecen siendo inadecuadas. Las percepciones de la sociedad hacia las estructuras familiares no tradicionales se han expandido en años recientes, de manera que tener un hijo, es ahora posible para una proporción significativa de adultos con DSD. Aunque la tecnología está todavía evolucionando, hay investigaciones prometedoras utilizando modelos animales que llevan a la posibilidad de que se puedan madurar ovocitos primarios y células espermáticas in vitro, utilizando tecnología reproductiva asistida para llegar a producir un niño.
Se han descripto varios tipos de DSD que pueden afectar la fertilidad, que se resumen a continuación:

 Insensibilidad Completa a los Andrógenos (CAIS).
El Síndrome de insensibilidad a los andrógenos (CAIS), es un DSD ligado al X en el cual los individuos afectados tienen un cariotipo XY con testículos intra-abdominales o inguinales, con genitales externos  femeninos normalmente desarrollados. Esta condición clínica es causada por mutaciones inactivantes del gen del receptor de andrógenos (AR), la cual produce insensibilidad completa a la estimulación androgénica. El sexo de crianza es habitualmente femenino. La función normal de los testículos produce andrógenos y también hormona anti-mulleriana (AMH), la cual inhibe a la formación prenatal del útero. Al llegar a la edad puberal, los individuos con CAIS típicamente presentan amenorrea primaria, pero se puede sospechar el diagnóstico (cariotipo 46,XY y genitales externos femeninos), más aún si se detecta una o dos hernias inguinales que contenga(n) testículo(s) en el saco herniario. El vello púbico y axilar es escaso o ausente en estos pacientes, pero se produce desarrollo mamario al tiempo esperado, secundario a un aumento de los estrógenos por aromatización del sustrato androgénico excesivo proveniente de los testículos. Hay riesgo de desarrollar tumor gonadal, que se piensa aumenta con la edad, en los pacientes que conservan sus testículos en la adultez, o adultez tardía. Por lo tanto en la práctica clínica se recomienda la gonadectomia en la adolescencia, luego de completar la pubertad espontánea (utilizando la estimulación estrogénica propia del paciente). Los temas relacionados con la fertilidad en estos pacientes son muy complejos, incluyendo la maduración de células germinales competentes y la auto-aceptación psicológica, entre otras.

 Insensibilidad Parcial a los Andrógenos (PAIS).
A diferencia del CAIS, la decisión sobre el sexo de crianza en estos individuos con  cariotipo 46,XY y PAIS es dudosa. La presentación clínica depende del grado de respuesta de los genitales externos a los andrógenos. Un fenotipo típico, es un micropenis asociado a un hipospadias severo (perineo-escrotal), y un escroto bífido que puede o no contener las gónadas. También sería recomendable suplantar la actividad secretora de testosterona de la “minipubertad” (activación temporaria del eje gonadotrófico-testicular del primer trimestre de vida) en aquellos en que se dispone de diagnóstico y asignación de sexo muy temprana en la vida, lo que no es fácil que suceda.
Es importante tener presente que la suplementación androgénica podría ser necesaria en la pubertad, para mejorar el aspecto y la función peneanas. Si el sexo de crianza es masculino se realiza usualmente una cirugía durante el segundo o tercer año de vida para corregir el hipospadias y descender los testículos al escroto. Se ha publicado que el riesgo de tumor de células germinales es mayor en la insensibilidad parcial que en la completa. Durante la evolución, la ubicación de los testículos en el escroto facilita el auto-examen, para detectar un tumor gonadal. Los varones con síndrome de insensibilidad a los andrógenos pueden tener oligo-azoospermia y son sub-fértiles.

 Alteraciones de la Producción de Andrógenos
Los defectos en la síntesis de los andrógenos, tales como la deficiencia de 17β‐hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 3, y la 5α‐reductasa (5ARD) resultan en grados variables de infra-masculinización dependiendo de la deficiencia enzimática. Los individuos con estas deficiencias pueden ser criados en el sexo femenino, pero si los testículos se retienen, al llegar a la pubertad aparecerán grados variables de masculinización. Los afectados suelen tener grados variables de infertilidad por falta de espermatogénesis. Sin embargo, la fertilidad es posible en aquellos con fenotipos leves.

 Deficiencia de 5-Alfa-Reductasa.
La deficiencia de la enzima 5-alfa-reductasa (5ARD) resulta de la falta de conversión de la testosterona a dihidrotestosterona (DHT). Una mutación completamente inactivante del gen de la 5ARD (steroid 5-alpha-reductase 2, SRD5A2) impide esta conversión, y resulta en un alteración genética autosómica recesiva de la masculinización prenatal de los genitales externos, en sujetos con cariotipo 46,XY; el fenotipo varía desde genitales externos femeninos casi normales al nacimiento, o ambiguos con diferentes grados de masculinización prenatal, hasta una estructura francamente masculinizada, sobre todo en individuos mayores. Debido a la severa alteración de los genitales externos presente al nacimiento, la mayoría de los recién nacidos son criados en el sexo femenino, pero los pacientes sin diagnóstico/tratamiento se virilizan en la pubertad, sin experimentar desarrollo mamario, lo que puede estar acompañado de un cambio en la identidad sexual de femenina a masculina. En la mayoría de los casos los testículos están ubicados en la región inguinal, y su descenso espontáneo a los repliegues labio-escrotales está impedido en estos individuos 5ARD. Las anomalías del semen incluyen oligo-zoospermia, con volumen reducido. Mientras que la paternidad espontánea en hombres con 5ARD es extremadamente rara debido a la azoospermia u oligo-asteno-terato-zoospermia, luego de la orquidopexia bilateral con reconstrucción de los genitales externos, hay algunos reportes de embarazos exitosos y niños nacidos vivos utilizando inseminación intrauterina e IVF (in vitro fertilization) con ICSI (intra-cytoplasmic sperm injection). La creciente eficacia de estas técnicas, incluyendo la extracción de esperma testicular y la criopreservación de tejido testicular en casos de azoospermia, hace que la paternidad biológica sea una posibilidad futura en la mayoría de los hombres severamente afectados con esta alteración enzimática.

 Deficiencia de 17-Beta-Hidroxi-Esteroide Deshidrogenasa 3 (17βHSD-3)
La 17βHSD-3 se expresa primariamente en los testículos y convierte la androstenodiona en testosterona, que es necesaria para la masculinización normal de los genitales externos in utero. Esta condición es autosómica recesiva con mutación desactivante del gen HSD17B3. La mayoría de los individuos afectados nacen con genitales externos femeninos o ambiguos. Mientras que algunos pueden ser diagnosticados durante la primera infancia luego de evaluar sus genitales externos, o sus hernias inguinales, muchos no se diagnostican hasta la pubertad, cuando presentan virilización. La virilización en la pubertad podría deberse a una actividad residual de la 17βHSD-3 en presencia de niveles aumentados de androstenodiona, así como a actividad de isoenzimas extra gonadales. La reasignación del sexo de femenino a masculino ha sido reportada el 39-64% de los pacientes inicialmente criados como niñas (Cohen-Kettenis PT et al. Arch Sex Behav, 2005). En el caso de los pacientes criados como varones, la fertilidad espontánea es improbable. El examen de la histología testicular revela detención de la espermatogénesis. No se sabe si una orquidopexia temprana resultaría en un resultado más favorable.

 PRESERVACION DEL TEJIDO GONADAL
La criopreservación de esperma maduro se utiliza rutinariamente para la preservación de la fertilidad en los hombres y algunos varones post-puberales, pero la crio-preservación de tejido testicular también puede ser usada para pacientes azoospérmicos que serán orquidectomizados, o pacientes demasiado enfermos como para proveer una muestra de esperma antes de comenzar el tratamiento de un cáncer. La criopreservación de tejido testicular inmaduro conteniendo células madre espermatogoniales (SSCs, spermatogonial sperm cells) es la única opción para los pacientes pre-puberales hasta el día de hoy.
El reglamento de almacenamiento de gametas de la Human Fertilization and Embryology Authority (HFEA, UK Government) permite que las gametas sean almacenadas por un período de 10 años, si un médico registrado provee una opinión escrita de que el individuo cuyas gametas serán almacenadas tiene probabilidades de quedar prematuramente infértil. En la UK el tejido gonadal debe ser crio-preservado en un Centro acreditado por la HFEA. Esto significa que el tejido gonadal puede ser criopreservado en la niñez y almacenado por al menos unos 20 años, para ser utilizado en la adultez mediana o tardía. La preservación del tejido ovárico se propuso hace unos 50 años, mientras que la del tejido  testicular ha estado disponible desde hace 20 años. El progreso de esta investigación se ha focalizado principalmente en la preservación de la corteza ovárica con vista a, o bien reimplantación futura del tejido, o cultivo y producción de ovocitos maduros por maduración in vitro (IVM), con la esperanza de restaurar la fertilidad en aquellas pacientes que se supone están en alto riesgo de insuficiencia ovárica prematura. El desarrollo de folículos mediante IVM de ovocitos aislados de corteza ovárica criopreservada no ha conseguido aún resultar en embarazos; sin embargo, la IVM de ovocitos inmaduros aislados de tejido ovárico auto-trasplantado ortotópicamente ha conseguido embarazos.

 CONCLUSIÓN
Existe evidencia que sugiere que hay potencial reproductivo en el tejido testicular extraído de individuos DSD XY en términos de presencia de células germinales. Se requieren estudios adicionales confirmatorios y estudios que logren el desarrollo reproductivo de estas células germinales in vitro y de experimentos de autotrasplante. Sin embargo, sobre la base hallazgos de investigaciones recientes, las mismas opciones de pacientes sin DSD que se enfrentan con la infertilidad, y no pueden utilizar un banco de semen, deberían ofrecerse a pacientes con DSD, así como a otros grupos de pacientes.


Publicado en: Edición 76 - Noviembre 2019, Revisión de Temas
Ediciones Anteriores
Imágenes
Instructivo para mandar imágenes
CLICK AQUI
RSS Feed