Edición 75 - Septiembre 2019 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 75

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para la revisión temática de este número de Endopedonline hemos seleccionado y traducido algunos aspectos de la siguiente publicación:

Horm Res Paediatr 2019;91(2):93-103. 
Hipogonadismo en Niños con una Historia Previa de Cáncer: Manejo Endocrino y Seguimiento.  van Santen HM1,2, van den Heuvel-Eibrink MM3, van de Wetering MD3, Wallace WH4.

1Department of Pediatric Endocrinology, Wilhelmina Children’s Hospital, UMCU, Utrecht, The Netherlands, 2Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, The Netherlands, 3Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, The Netherlands. 4Department of Paediatric Haematology and Oncology, Royal Hospital for Sick Children, Edinburgh, United Kingdom

Resumen El hipogonadismo luego del tratamiento del cáncer en niños es una complicación reconocida, y sus causas pueden subdividirse en falla gonadal primaria e hipogonadismo central. En este trabajo los autores proveen una visión de los factores de riesgo para el desarrollo del hipogonadismo, el manejo e intervenciones potenciales, y plantean un resumen de las recomendaciones actuales para el seguimiento y eventual tratamiento de las complicaciones, en los sobrevivientes del cáncer infantil (SCI). Aproximadamente el 50% de estos niños presentan complicaciones y/o secuelas.  La disfunción gonadal y la infertilidad luego del tratamiento del cáncer son una preocupación importante en los SCI y en sus padres. Lo que necesitan estos niños es un eje hipotalámico-hipófiso-gonadal intacto para el crecimiento y desarrollo normales, en la adolescencia. En segundo lugar, tener una edad normal en el momento de la pubertad es esencial para la participación en la vida diaria junto a sus pares etarios. Por esta razón, es de gran importancia que los clínicos involucrados en el seguimiento del cáncer pediátrico sean conscientes de los factores de riesgo del hipogonadismo, de tal manera que los pacientes y padres sean adecuadamente aconsejados en la edad puberal. Esto evitaría una demora en iniciar la terapia de reemplazo con esteroides sexuales y evitaría una subsecuentemente demora en el crecimiento o un estrés psicológico en los propios adolescentes. Por esta razón, el estudio clínico de la disfunción gonadal no debe posponerse hasta el seguimiento clínico final de la enfermedad de base (p. ej. 5 años de sobrevida), sino que debe iniciarse en los niños a medida que se acercan a la edad normal de comienzo puberal, que es alrededor de los 11 años en las niñas y 12 años en los varones. En algunos países esto ocurre más temprano, lo que implica que se debe empezar antes.
La insuficiencia gonadal primaria se ha definido como insuficiencia ovárica en las niñas o insuficiencia androgénica en los varones, en combinación con niveles elevados de hormona hipofisaria luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH). La insuficiencia ovárica prematura (IOP) es una condición clínica que se evidencia antes de la edad de 40 años y se caracteriza por la ausencia de ciclos menstruales por ≥4 meses y 2 niveles elevados de FSH en el rango post-menopáusico. En los varones, la falla gonadal primaria se define como un descenso de la concentración de testosterona sérica en combinación con niveles elevados de LH y FSH, o ausencia del desarrollo de signos de pubertad a la edad de 14 años, o ausencia de cambios en el estadio de desarrollo puberal por al menos 6 meses a una edad en la que se espera progresión de estos cambios, y en combinación con niveles elevados de LH y FSH. El hipogonadismo central puede presentarse como consecuencia de un daño del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, usualmente luego de la irradiación en un campo que incluye la región hipotálamo-hipofisaria, o a consecuencia de un tumor de la región selar o supraselar, tal como craneofaringeoma, germinoma, o glioma de bajo grado. En el hipogonadismo central, la liberación pulsátil de FSH/LH de la hipófisis anterior está ausente o disminuida generando hipogonadismo. En la mayoría de los casos el hipogonadismo central es acompañado por deficiencias de otras hormonas hipofisarias, tales como la GH, TSH, y ACTH. En casos raros, la insuficiencia gonadal primaria y el hipogonadismo central pueden coexistir debido a la combinación de tratamientos con quimioterapia gonadotóxica e irradiación de la región hipotalámico-hipofisaria.

Comentarios de los Autores.
Insuficiencia Gonadal Primaria
En los niños con cáncer, las gónadas pueden dañarse por diversas razones. Primero, el daño puede ser inducido por el mismo tumor, p. ej., en los niños con tumores ováricos, gonadoblastoma, o tumores testiculares. Segundo, la insuficiencia gonadal puede ser la consecuencia del tratamiento con drogas citotóxicas, tales como los compuestos alquilantes. Tercero, la exposición a la radiación puede dañar a los ovaruios, o a los testículos, cuando estos órganos están ubicados en el campo irradiado. Finalmente, el daño gonadal puede producirse después de la cirugía debido al compromiso de la irrigación vascular. En los niños prepuberales tratados, el daño gonadal puede no ponerse en evidencia hasta tiempo después, hasta que el niño llegue a una edad apropiada y no inicie el desarrollo sexual. En niños ya alcanzando la edad puberal o post-puberal, la insuficiencia gonadal podría detectarse por la ausencia o insuficiencia del empuje puberal del crecimiento, síntomas de insuficiencia estrogénica o androgénica, o mediante la pesquisa de las concentraciones séricas de LH y FSH. En adultos jóvenes, la ausencia de cambios en la composición corporal, actividad sexual, o infertilidad puede revelar el hipogonadismo presente. Similar a los factores de riesgo, el estudio y las intervenciones son diferentes para el sexo femenino y para el sexo masculino.

Insuficiencia Ovárica Prematura (IOP). Factores de Riesgo.
En conjunto, los sobrevivientes del cáncer central tienen un riesgo acumulado de desarrollar IOP, antes de la edad de 40 años de 8%. Esto puede ser la consecuencia del tratamiento con quimioterapia o radiación. El ovario humano es sensible a los agentes citotóxicos, especialmente a los agentes alquilantes (busulfán, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina [mostaza nitrogenada], melfalán, tiotepan), los triazenos (procarbazina, dacarbazina, temozolomida), las nitroso-ureas (carmustina [BCNU], lomustina [CCNU] y agentes platinados [carboplatina, cisplatina]). Para el busulfán y el melfalán hay altos niveles de evidencias de efectos adversos sobre el ovario, pero para otros agentes aisladamente, tales como ciclofosfamida y procarbazina el nivel de evidencia es mucho más bajo. Para los agentes alquilantes, parece haber un efecto adverso para IOP dependiente de la dosis. Debido a que en la mayoría de los pacientes son tratados con terapias combinadas, es difícil determinar el riesgo de un agente alquilante único.
Para encarar este problema, en el estudio “Childhood Cancer Survivor Study” se desarrolló un método para comparar y combinar las dosis acumulativas de diferentes agentes alquilantes y sus resultados, incluyendo la IOP [Green DM et al., Pediatr Blood Cancer. 2014, 61:53–67]. Este método usa el cálculo de la dosis equivalente de ciclofosfamida usando una ecuación que incorpore el efecto acumulativo de diferentes agentes terapéuticos (procarbazina, ifosfamida, clorambucil, ciclofosphamida, BCNU, CCNU, melfalan, Tio-TEPA, mostaza nitrogenada, busulfan), para cuantificar la exposición a los agentes alquilantes y permitir una comparación más directa de los resultados de diferentes estudios. También el cálculo ayuda en la explicación a los pacientes y padres sobre los pro y contras del tratamiento, incluyendo la radioterapia cuyos efectos están relacionado con la dosis, el fraccionamiento y la edad en el momento de la radiación.
Los efectos clave en el tratamiento del cáncer de ovarios son la infertilidad y la función estrogénica. Aparte de los estrógenos, el ovario también produce andrógenos. La falta de andrógenos puede traer disfunción sexual. Las consecuencias del daño ovárico pueden ser también amenorrea primaria o secundaria, osteoporosis, trastornos cardiovasculares, y problemas psicológicos. Por ello, el consejo a los pacientes en los casos con alto riesgo de IOP es importante, para permitir a los pacientes las opciones existentes para preservación de la fertilidad.

Evaluación de la función ovárica  La evaluación de la función ovárica en los sobrevivientes pre- y peri-puberales deberá hacerse midiendo la talla y calculando la velocidad de crecimiento junto con el examen clínico del estadio puberal. La elevación de la concentración de FSH en suero es una herramienta sensitiva y específica para diagnosticar la IOP. Por ello se recomienda medir esta concentración en niñas en riesgo de IOP a partir de los 12 años de edad. Para el consejo sobre la fertilidad se ha propuesto la determinación de la hormona anti-mülleriana (AMH) y el contaje de folículos antrales. En la población general, la determinación de los niveles de AMH es uno de los mejores marcadores de la disminución de la reserva ovárica. Sin embargo, el valor de AMH para predecir una menopausia temprana en las jóvenes con sobrevivientes de cáncer es incierto aún, y no descarta un embarazo espontáneo en jóvenes < 25 años de edad. Por estas razones, la AMH no es recomendada como herramienta para pesquisar la IOP. Los niveles de AMH están influenciados por el estado general de las mujeres.

Evaluación de la función ovárica  La evaluación de la función ovárica en los sobrevivientes pre- y peri-puberales deberá hacerse midiendo la talla y calculando la velocidad de crecimiento junto con el examen clínico del estadio puberal. La elevación de la concentración de FSH en suero es una herramienta sensitiva y específica para diagnosticar la IOP. Por ello se recomienda medir esta concentración en niñas en riesgo de IOP a partir de los 12 años de edad.  Sin embargo, en los sobrevivientes de cáncer femenino con FSH elevada, aunque la probabilidad de que tratamientos previos podrían ser el factor causante, debe hacerse un cuidadoso diagnóstico diferencial de la insuficiencia gonadal, por ejemplo defectos genéticos ligados al X, síndrome de Turner o falla ovárica auto-inmune.

Falla Gonadal Primaria en Niños Sobrevivientes de Cáncer
En los niños, los daños gonadales principales son daño en la espermatogénesis y/o esteroidogénesis. A diferencia de las niñas, en donde estas funciones están íntimamente conectadas, en los niños se encuentran bien diferenciadas, y la espermatogénesis (necesitada de la función de las células de Sertoli) puede ser inhibida sin daño manifiesto a la esteroidogénesis (función de las células de Leydig). Sin embargo, aunque la supervivencia de las células germinales es crucial para la fertilidad futura, las células madre somáticas (Sertoli cells) son también importantes para la fertilidad, porque crean el ambiente que se requiere para el desarrollo y sobrevida de las células germinales. Similar a lo que ocurre en el sexo femenino, el riesgo de gonado-toxicidad en el sexo masculino puede causar distrés emocional, con disminución de las concentraciones de testosterona que generan retraso puberal, o disminución de la espermatogénesis y fertilidad reducida.

Factores de riesgo. El testículo humano comprende a las células de Leydig y a las espermatogonias sostenidas por las células somáticas de Sertoli. Una falla gonadal primaria con deficiencia de andrógenos y detención de la espermatogénesis puede ser el resultado de un tumor de testículo o de su tratamiento. La cirugía, quimioterapia o irradiación de los testículos pueden llevar a disfunción testicular por daño directo a las células de Leydig, Sertoli o germinales. El daño indirecto también puede afectar a las células de Sertoli o de Leydig, como el daño vascular, y los cambios en la concentración de hormonas, factores de crecimiento, o de la estructura de los tubos seminíferos, como consecuencia de quimio-/irradiación de las células germinales. También esto es válido para el daño de las células intersticiales de Leydig que prodrían inducir cambios en la síntesis de hormonas o factores de crecimiento que impacten en las células germinales directa o indirectamente (p. ej. deficiencia de testosterona).
Los estudios sobre los efectos del tratamiento de la leucemia en la cantidad de espermatogonias y su recuperación en niños prepuberales han demostrado que la cantidad de espermatogonias luego de la terapia con agentes alquilantes resulta en una depleción de largo tiempo del pool de espematogonias en los sobrevivientes, mientras que los que no recibieron estos agentes permanecieron con valores normales. Existe evidencia publicada de inhibición de la espermatogénesis en varones luego de recibir tratamiento con busulfan, ciclofosfamida, clormetina, ifosfamida, fludarabina/melfalan y procarbazina. Debido al uso frecuente de terapias combinadas es también difícil determinar el riesgo de un agente único.
La radioterapia sobre el testículo, con una base de 12 Gy o más, o la exposición a radiación corporal total está asociada a un aumento del riesgo de deficiencia androgénica. Las consecuencias de la deficiencia androgénica causadas por una disfunción del testículo en varones pre- y peri-puberales pueden ser el retardo de la iniciación puberal o la detención de la pubertad con aumento de los niveles de LH y FSH. En jóvenes post-puberales adolescentes puede ser causa de osteopenia, disminución de la fuerza y masa muscular e insuficiente función sexual.
La insuficiencia espermatogénica puede ser causada por daño producido por agentes alquilantes, irradiación del testículo o cirugía testicular. Ha sido demostrado que la ciclofosfamida a una dosis >5 g/m2 y la irradiación >2 Gy pueden inducir daño espermatogénico. Este daño puede ser reversible o permanente, dependiendo de la combinación del tratamiento y la dosis acumulativa de quimioterapia administrada. La infertilidad en los SCI puede resultar no solo del efecto tóxico sobre la gónada, sino también de la combinación de factores tales como disminución de la espermatogénesis, de la producción de andrógenos y de la función sexual. Cada uno de estos factores, a su vez, pueden ser el resultado de efectos tóxicos directos de una terapia, o la consecuencia de efectos psico-sociales por haber tenido cáncer en la niñez. Esto debe ser tenido en cuenta en el manejo de padres y pacientes.

Evaluación de la función testicular
A consecuencia de la incertidumbre clínica de hacer recomendaciones basadas en evidencias clínicas el Guideline Harmonization Group (IGHG) formó un grupo colaborativo para redactar recomendaciones sobre en quienes y como deben pesquisarse posibles causas de insuficiencia testicular que afecten el riesgo de infertilidad futura, luego del tratamiento del cáncer infantil. La pesquisa de una falla gonadal primaria en varones debe consistir en la evaluación de la historia del sobreviviente, incluyendo la historia sexual (comienzo de la pubertad, libido, presencia de erecciones, actividad sexual), examen físico, incluyendo talla, IMC y estadio de Tanner, volumen testicular en jóvenes pre- y peripuberales. La investigación de laboratorio deberá incluir determinaciones matutinas de testosterona en suero, y niveles de LH/FSH, a partir de la edad de 13 años, en adelante.
Siendo la inhibina segregada por las células de Sertoli, ha sido utilizada para pesquisar el daño gonadal en los SCI. Un estudio demostró que las concentraciones de inhibina B correlacionan con las concentraciones de espermatozoides en varones tratados por linfoma de Hodgkin con terapia combinada (adriamycin/epirubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) con o sin MOPP (mechloretamina, vincristina, prednisona, procarbazina) (r = 0.86; p < 0.001). En un estudio de 25 varones, se encontró que en varones prepuberales, la concentración de inhibina fue, junto con mediciones sensibles de concentraciones de FSH, un marcador sensible de los efectos gonadotóxicos de la quimioterapia, pero no tan bueno como el “gold standard” (análisis del semen). Otros dos estudios que investigaron el valor diagnóstico las concentraciones de la inhibina B y de la FSH, utilizando la relación inhibina B/FSH demostraron valor diagnóstico para la detección de azoospermia.
Sin embargo, la precisión del FSH como predictor de azoospermia en adultos sobrevivientes de cáncer infantil sigue siendo comprometida, con resultados conflictivos en la literatura publicada. En un estudio reciente, el límite óptimo de FSH fue 10,4 IU/L con una especificidad de 81% (95% CI, 76–86%) y sensibilidad de 83% (95% CI, 76–89%) para azoospermia. (Kelsey TW et al.

PLoS One, juL. 2017). Este estudio provee fuerte evidencia a favor del FSH sérico como marcador de azoospermia, pero el “gold standard” sigue siendo el análisis del semen y no la determinación de inhibina o FSH en suero.
La deficiencia de andrógenos puede generar retardo o detención puberal, e insuficiencia sexual, que pueden ser tratados con terapia de reemplazo con testosterona. Esto es importante, porque la salud sexual pesa en la salud general y calidad de vida. Aparte de los tratamientos propios sobre el testículo, es necesario tener en cuenta que otras causas de daño a la función testicular, tales como cirugía o irradiación involucrando a la columna vertebral baja, próstata, colon distal o recto, los que conllevan un riesgo de disrupción de la innervación requerida para la erección y la eyaculación. Los pacientes deberán consultar a un departamento de urología para tener acceso a técnicas específicas que diagnostiquen y mejoren la función sexual.

Intervenciones.
Existen varias técnicas experimentales establecidas para preservar la fertilidad masculina. Los bancos de esperma establecidos deberían poder ser utilizados por todos los pacientes post-puberales diagnosticados con cáncer, antes de ser expuestos a agentes potencialmente gonado-tóxicos. En varones post-puberales, el esperma podría ser crio-preservado post masturbación antes de la exposición a agentes potencialmente dañinos. Si la masturbación no es posible, y si hay un alto riesgo de infertilidad, existen técnicas alternativas tales como vibración, electro-eyaculación, y aspiración epididimal de esperma por microcirugía o extracción de células espermáticas testiculares.
En varones prepuberales, la preservación de la fertilidad es un desafío mayor y sigue siendo experimental. Varios grupos de experimentación están explorando la posibilidad de criopreservación de tejido prepuberal testicular con vista a subsecuente trasplante espermatogonial para conservar la fertilidad futura. En algunos modelos animales, esto ha sido exitoso; en humanos, todavía debe considerarse experimental. En caso de exposición a radiaciones, en varones pre- y post-puberales, los testículos deben ser protegidos contra las radiaciones cuando se encuentran en los campos a ser irradiados.

Hipogonadismo Central en Ambos Sexos
El hipogonadismo central o hipogonadismo hipogonadotrófico  puede ser inducido por la irradiación cranial que incluya al eje hipotalámico-hipofisario con 22-30 Gy, para el tratamiento de tumores de la región selar o supraselar, tales como el craneofaringioma o germinoma, o luego de la neuro-cirugía en la región hipotalámica-hipofisaria, tales como en los gliomas de bajo grado. Se ha reportado que la incidencia global de hipogonadismo hipogonadotrófico en los sobrevivientes del cáncer infantil (SCI) es de 6,3%. En una cohorte nacional holandesa de 481 niños sobrevivientes con tumores de cerebro de 12 o más años de edad, 4,2% tenían deficiencia de LH/FSH luego de una mediana de 4,5 años (rango 0.2–9.5) posteriores al diagnóstico de tumor cerebral. En 748 niños seguidos por un período de 27,3 años (rango 10.8–47.7 años) luego de la irradiación craneal, la prevalencia de deficiencia de LH/FSH fue de 10,8%, y se asoció en forma significativa al sexo masculino y a la obesidad. Cuando no haya habido exposición a tratamientos gonado-tóxicos tales como quimioterapia alquilante o radiación abdominal, no se espera daño de la capacidad fertilizante pero puede requerir intervención con HCG y/o FSH. Es importante compartir esta información con el paciente, y aconsejarlo sobre las variantes del hipogonadismo (primario o central).

Tratamiento de la insuficiencia gonadal (Primaria y Central)
Sexo Femenino
Es esencial que las niñas prepuberales que han sobrevivido a su cáncer y presentan como secuela insuficiencia de su función ovárica sean aconsejadas en tiempo y forma para permitir la iniciación normal de la sustitución hormonal que les brinde un desarrollo puberal y social adecuado durante sus años adolescentes. Este tratamiento debe ser guiado por un endocrinólogo pediatra experimentado que monitoree los estadíos de Tanner en relación a la edad, la velocidad del crecimiento, y la maduración esquelética durante todo este período madurativo.
Esto puede ser especialmente desafiante en niñas que han estado expuestas a agentes gonado-tóxicos en combinación con irradiación craneal que resulte en hipopituitarismo. En este caso, puede estar presente una deficiencia conjunta de GH y LH/FSH influenciando la velocidad de crecimiento, la maduración ósea, y la interpretación de los resultados de laboratorio, tales como IGF-1, LH y FSH. En jóvenes y mujeres post-puberales, el reemplazo de los esteroides sexuales influenciará positivamente la salud ósea, y el estatus cardio-vascular. En todas las mujeres post-puberales el reemplazo con esteroides sexuales tendrá una influencia positiva sobre la salud de los huesos y el estatus cardiovascular. El reemplazo con estrógenos ejerce influencia sobre el crecimiento del útero, facilitando un embarazo futuro.
Se ha plantado el temor de que la terapia de reemplazo con esteroides sexuales podría aumentar el riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes de cáncer infantil. En las mujeres que no han tenido cáncer la administración crónica de estrógenos no cambia el riesgo de cáncer. Aunque la literatura es limitada, los resultados del estudio “Childhood Cancer Survivor Study” han sido un re-aseguro importante, al reportar que los sobrevivientes con insuficiencia ovárica prematura (IOP) y tratamiento estrogénico de reemplazo han tenido menor riesgo que la población control. El momento y el dosaje de estrógenos/progestágenos son similares a lo recomendado para niñas con síndrome de Turner, u otras causas de IOP. Además, el tratamiento con estrógenos requiere ser combinado con progestágenos para el ciclo endometrial. En casos de deficiencia simultánea de GH, puede elegirse comenzar primero el reemplazo con GH antes de la terapia de reemplazo con estrógenos, para asegurar una velocidad de crecimiento puberal adecuada. Estas decisiones deberían ser individualizadas y discutidas con la adolescente, balanceando las ventajas del reemplazo estrogénico y el desarrollo puberal versus la demora de éste último, para optimizar la talla final. Para asegurar la mejor transición de la medicina pediátrica a la del endocrinólogo adulto, y a la medicina obstétrica y de la fertilidad, una colaboración entre los especialistas es de máxima importancia.

Sexo Masculino
El reemplazo de los esteroides sexuales en los varones debe iniciarse alrededor de los 12/13 años de edad. La elevación de FSH/LH o el descenso de las concentraciones de testosterona sérica pueden ser indicadores de la iniciación de la terapia de reemplazo. En los casos de hipogonadismo hipogonadotrófico, el momento de iniciar la terapia de sustitución depende de la historia familiar de desarrollo puberal,y  el desarrollo psicosocial del adolescente, en combinación con la talla y la maduración esquelética. La testosterona puede administrarse en forma oral, intramuscular o tópicamente. El objetivo del reemplazo con hormonas sexuales en los varones es obtener un adecuado desarrollo puberal en combinación con la optimización de la talla final y de la masa ósea. Alternativamente, la inducción puberal puede ser hecha usando HCG. En esta situación, aparte de la virilización, se agrandarán los testículos, lo cual podría darle al adolescente en desarrollo mayor auto-confianza, y mejorar la satisfacción con su cuerpo. Las desventajas de la terapia de reemplazo con HCH versus la testosterona son la manera de administración y el costo-efectividad; la HCG se da dos veces por semana versus la inyección intramuscular de testosterona una vez cada 3 semanas, y la HCG es más cara. Estas ventajas y desventajas deben ser discutidas con el paciente. Parece no haber diferencia en el efecto del tratamiento con HCG versus testosterona en cuanto a la virilización (en los casos con testículos suficientes) o a la fertilidad. Similar a lo que sucede con las mujeres, los riesgos relacionados con la gonado-toxicidad pueden causar distrés emocional, con disminución de la concentración de testosterona, o disminución de la espermatogenésis que genere fertilidad reducida o ausente.

Evolución del embarazo en las Sobrevivientes de Cáncer
La criopreservación de los ovocitos en las jóvenes post-puberales es un método bien establecido que debe ser ofrecido a todas las adolescentes en riesgo de insuficiencia ovárica prematura a partir de los 16 años de edad, pero solamente si la institución de un tratamiento hormonal estuviese permitida desde la perspectiva oncológica. En el Childhood Cancer Survivor Study, se demostró que los sobrevivientes varones tienen una chance menor de concebir un hijo que sus hermanos (relación relativa [RR], 0.56; 95% CI), especialmente luego de la exposición a más de 7,5 Gy de radioterapia sobre los testículos y dosis acumulativas de quimioterapia alquilante. Las sobrevivientes femeninas también mostraron fertilidad disminuída, con chance reducida de quedar embarazadas luego del tratamiento de radiación hipotálamo-hipofisaria a dosis ≥30 Gy (RR, 0.61; 95% CI), o una dosis de radiación ovárica/uterina > 5 Gy (RR, 0.56 for 5–10 Gy; 95% CI). En mujeres expuestas a una dosis de irradiación cranial y abdominal >5 Gy (RR, 0.56; 5–10 Gy; 95% CI) se ha reportado un rango de pérdida del embarazo de 1.4-6.1-veces y 1.4-2.8-veces, respectivamente. También, se han reportado más nacimientos prematuros en las sobrevivientes de cáncer, que podrían ser consecuencia de la condición del útero luego de la exposición a la irradiación o a la falta de esteroides sexuales. Un estudio escocés reciente, ha provisto evidencias robustas basadas en estudios poblacionales sobre el efecto del cáncer y su tratamiento en mujeres menores de 40 años de edad al momento del diagnóstico.
Hubo una reducción de la probabilidad global de embarazo luego del diagnóstico del 38% comparada con la de la población general con una reducción comparable de la incidencia de primer embarazo luego del cáncer [Anderson RA et al., The impact of cancer on subsequent chance of pregnancy: a population-based analysis. Hum Reprod. 2018 33:1281–90. ]. En un gran estudio sueco de sobrevivientes de cáncer infantil, se encontró que la RR de lograr el primer nacimiento vivo fue significativamente menor que en controles sanas. En esta cohorte los hombres adolescentes con cáncer tuvieron una RR de tener su primer hijo nacido vivo más baja que los controles (RR 0.56 vs. 0.70). Estos resultados a su vez están asociados con nivel de educación, falta de empleo, vida independiente y mayor riesgo de nunca conseguir matrimonio.

Conclusiones:
Los niños con cáncer pueden tener riesgo de insuficiencia gonadal debida al tumor o a su tratamiento. Todos los niños y sus padres necesitan estar informados de este tema tan importante antes de la iniciación del tratamiento, y, cuando sea posible se deben ofrecer maneras de preservar la función gonadal o la fertilidad. Estos niños deben ser seguidos en centros especializados por un equipo multidisciplinario que incluya un endocrinólogo pediatra, oncólogo pediatra, andrólogo, así como expertos en fertilidad y medicina obstétrica. El rol del endocrinólogo pediatra es informar y aconsejar al paciente y a sus padres sobre las consecuencias de la insuficiencia gonadal, y monitorear la velocidad de crecimiento, en relación al desarrollo puberal. Esto logrará la sustitución a tiempo de esteroides sexuales, si resultaren necesarios, optimizar el crecimiento linear, el desarrollo óseo, el desarrollo uterino (en las niñas) y el desarrollo psico-social en ambos sexos.


Publicado en: Edición 75 - Septiembre 2019, Revisión de Temas
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