Edición 74 - Julio 2019 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 74

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado comentar la siguiente publicación:

 

J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun 1; 104(6):1929-1936.

Efecto del Everolimus en el Tratamiento de los Adenomas Hipofisarios Agresivos Secretores de Prolactina. Zhang D1Way JS1Zhang X2Sergey M2, Bergsneider M3Wang MB4Yong WH2Heaney AP1,3.

1 Department of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, California. 2 Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, California. 3 Department of Neurosurgery, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, California. 4 Department of Head and Neck Surgery, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, California.

Resumen

CONTEXTO: Los adenomas hipofisarios secretores de prolactina (PRL) que son resistentes a las terapias convencionales con agonistas dopaminérgicos, cirugía, y radiaciones presentan un desafío terapéutico. El inhibidor “mTOR” (mecanismo del Target de Ramamicyn, “blanco de ramamicina”) everolimus, está aprobado para tratar tumores neuroendócrinos (NETs), y en co-tratamiento con el ligando del receptor de somatostatina “octeotride” mejora la sobrevida de los pacientes con NETs pancreáticos metastásicos.

PACIENTE, INTERVENCIÓN, Y RESULTADOS: Los autores describen el resultado del tratamiento con de un prolactinoma (PRLoma) refractario a la cabergolina, cirugías de resección quirúrgica repetidas, y terapia radiante en un paciente de 68 años de edad. El agregado de everolimus produjo una disminución de los niveles de PRL y la regresión del tumor luego de 5 meses. El tamaño del tumor permaneció estable durante 12 meses, y aunque los niveles de PRL se elevaron, permanecieron por debajo de los valores pre-tratamiento. La evaluación inmuno-histoquímica (IHQ) de la expresión de los marcadores de proliferación celular reveló una elevación de estimuladores clave de esa vía, tales como AKT, p4EBP1, y p-S6 fosforilados en el tumor del paciente índice. La HIQ de siete PRLomas adicionales demostró aumentos de la expresión nuclear p-AKT, y pS6 citoplasmático , y aumento global de 4EBP1 en los PRLomas, comparando con tejidos hipofisarios normales derivados de 11 autopsias.

En estudios in vitro de tumores murinos de células GH3 mamo-somatotropas observaron que tanto el agonista dopaminérgico cabergolina como el inhibidor de mTOR everolimus inhibieron la proliferación de células GH3 y la secreción de PRL, como agentes únicos o combinados, en esta última instancia solamente sobre la inhibición de la PRL, no sobre la proliferación celular.

CONCLUSIONES: Estos hallazgos demuestran que la vía mTOR está activada en los PRLomas, y que el everolimus exhibe acciones anti-proliferativas in vitro. Los autores sugieren que el everolimus podría ser una nueva opción terapéutica en algunos tumores secretores de PRL que no respondan a los tratamientos convencionales.

Comentarios extraídos de la publicación.

La mayoría de los PRLomas son tumores benignos de crecimiento lento. Responden bien al manejo médico con agonistas dopaminérgicos (AD) como la cabergolina o la bromocriptina con control de los síntomas y (galactorrea, irregularidades menstruales), normalización de la PRL, y reducción del volumen del tumor en 80% de los casos. Un buen número de los tumores son resistentes a la terapia con AD, definida como fracaso en alcanzar niveles normales de PRL en suero, y reducción >50% del volumen tumoral utilizando las dosis máximas toleradas de medicación. Sin embargo, la normalización de la PRL se logra entre el 8 y 50% de estos pacientes, pero los niveles de recurrencia son altos. Aunque se puede ofrecer terapia radiante, solamente un tercio de los pacientes alcanzan la normalización de la PRL sérica. Los efectos a largo plazo incluyen hipopituitarismo y alteraciones cognitivas. La activación la vía del mTOR y las respuestas antiproliferativas a los inhibidores de la mTOR ha sido reportada en tumores hipofisarios

En esta publicación, los autores describen una respuesta tumoral dramática y una caída de la PRL sérica en un paciente de 68 años tratado con everolimus, que era refractario a altas dosis de AD, múltiples resecciones quirúrgicas y terapia radiante máxima. Hasta el momento, su tumor ha permanecido estable, y los niveles de PRL se ubicaron por debajo de sus valores pre-tratamiento durante los 12 meses de terapia con everolimus.

Para una mejor evaluación de este reporte, hemos transcripto una breve descripción de la vía mTOR.

LA VIA mTOR

Oncol Lett. 2014 Dec; 8(6):2367-2370. La Vía mTOR: Una mini-revisión Zarogoulidis P1Lampaki S1Turner JF2Huang H3Kakolyris S4Syrigos K5Zarogoulidis K1.

1, Pulmonary Department-Oncology Unit, G. Papanikolaou General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki 57010, Greece. 2, Interventional Pulmonary and Critical Care Medicine, Western Regional Medical Center, Goodyear, Arizona 85338, USA. 3, Department of Respiratory Diseases Shanghai Hospital, Second Military University Hospital, Shanghai 210000, P.R. China. 4, Oncology Department, University General Hospital of Alexandroupolis, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis 68100, Greece. 5, Oncology Department, Sotiria General Hospital, University of Athens, Athens 11527, Greece.

Resumen.

Mechanistic Target Of Rapamycin (mTOR) es una proteína-kinasa serina/treonina que se identificó inicialmente como un blanco celular de la rapamicina. Esta kinasa fue luego reconocida como regulador biológico importante. En efecto, regula el crecimiento, proliferación, motilidad y sobrevida celular, así como la transcripción génica y la síntesis proteica, que son activadas en respuesta a hormonas, factores de crecimiento y nutrientes. Resultados de estudios preclínicos han indicado que los factores que antagonizan a la vía mTOR ejercen efectos antitumorales en el cáncer de pulmón. Este estudio exploró la asociación entre mTOR y la carcino-génesis pulmonar y describe los ensayos clínicos con inhibidores de la vía mTOR.

Comentarios extraídos de esta publicación.

La vía mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) es un componente de la vía fosfaditil-inositol 3-kinasa (PI3K) necesaria para la supervivencia celular. La activación transmembrana por un ligando específico lleva a la activación de la kinasa y subsecuentemente fosforilación de Akt, la que es de-fosforilada por PTEN (phosphate and tensin homolog). La enzima PTEN es parte de una vía que señaliza células para dejar de proliferar y conduce a la autodestrucción por apoptosis. Hay evidencias que sugieren que esta enzima colabora con la migración celular, adhesión a tejidos vecinos y angiogénesis. Además, tiene un rol en mantener la estabilidad de la información genética de la célula. Todas estas funciones ayudan en el mantenimiento de la estabilidad de la información genética de la célula y en la prevención del desarrollo de tumores.

La pérdida de PTEN empeora el pronóstico del cáncer de células pequeñas de pulmón (Non-small cell lung cancer, NSCLC), el tipo de cáncer de pulmón más frecuente, probablemente por una activación de la señalización, corriente abajo, de la vía PI3K/Akt/mTOR. Ambos complejos mTOR, mTORC1 y mTORC2 están involucrados en el crecimiento celular.

El mTORC1, que consiste en mTOR, raptor, GβL (mammalian lethal with SEC13 protein 8) y DEPTOR (domain-containing mTOR-interacting protein) son parcialmente inhibidos por rapamicina; unifica múltiples señales que indican la disponibilidad de factores de crecimiento, nutrientes, y energía con el fin de promover crecimiento celular y procesos catabólicos durante el estrés. Los factores de crecimiento y las hormonas, como la insulina, utilizan Akt para señalizar el mTORC1, el cual inactiva al complejo tuberoso esclerosante 2, para prevenir la inhibición del mTORC1. El mTORC1 activo ejerce numerosos efectos biológicos, incluyendo incluyendo traducción de mRNA mediante la fosforilación de de blancos corriente abajo, tales como 4E-BP1 y kinasa p70 S6, la supresión de la autofagia, biogénesis de ribosomas, y activación de la transcripción, que llevan a un aumento de la actividad mitocondrial o de la adipogénesis.

El mTORC2, que consiste en mTOR, Rictor, GβL, Sin1, PRR5/Protor-1 y DEPTOR, promueve la sobrevida celular por activación de Akt. El mTORC2 regula la dinámica del citoesqueleto, y el transporte y crecimiento de iones activando PKCα y fosforilando SGK1, respectivamente. mTOR es un blanco corriente debajo de la señalizaciín de EGFR y MET, y por lo tanto se lo considera un blanco terapéutico atractivo para el tratamiento de varios tipos de cáncer.

Otros factores interesantes son los miembros de la familia de kinasas reguladas por suero y glucocorticoides (SGK). Esta familia, consiste en tres miembros SGK1, SGK2, y SGK3, todos poseyendo actividad kinasa serina/treonina y compartiendo similitudes estructurales y funcionales con la familia de kinasas AKT. La SGK1 fue originalmente descripta como una enzima clave en la regulación hormonal de varios canales de iones y de bombas bioquímicas. Posteriormente se ha acumulado evidencia que relaciona al SGK1 con la sobrevida celular, la des-diferenciación y control del ciclo celular, regulación de las caspasas y respuesta al daño celular químico, mecpanico y oxidativo, en modelos de cáncer. Recientemente, se ha demostrado que el SGK1 puede mediar resistencia química y radiológica durante el tratamiento de varios tumores humanos.

 

INFORMACION ADICIONAL TOMADA DE WIKIPEDIA (Junio 2019)

La rapamicina frena la actividad fúngica en la fase G1 del ciclo celular. En los mamíferos suprime el sistema inmune bloqueando la fase de transición de G1 a S en los linfocitos T. Se utiliza como inmuno-supresor luego del transplante de órganos. En 1989-90 se determinó que FK506 y rapamicina inhiben las vías de señalización de los receptores de células T (TCR) e IL-2, respectivamente.

El descubrimiento del mTOR abrió la puerta para el estudio molecular y fisiológico de la vía mTOR. Tuvo un efecto catalítico sobre el crecimiento del campo de la química biológica de moléculas pequeñas.

FUNCIONES DE LA VIA mTOR

mTOR integra estímulos superiores como los de la insulina y factores de crecimiento (IGF1 2 IGF2), y aminoácidos. También a los nutrientes celulares, oxígeno y niveles de energía. La vía mTOR es un regulador central del metabolismo y fisiología, con roles importantes en la función de los tejidos, incluyendo hígado, músculo, y tejido adiposo blanco y pardo, y el cerebro, Se desregula en las enfermedades humanas tales como la diabetes, obesidad, depresión, y algunos cánceres. La rapamicina inhibe al mTOR asociándose con su receptor intracelular FKBP12. El complejo FKBP12–rapamicina se une directamente al dominio de unión FKBP12-Rapamycin inhibiendo su actividad.    El complejo 1 mTOR (mTORC1) funciona como un sensor nutrición/energía/redox y derivados y controla la síntesis proteica. La actividad del mTORC1 está regulada por rapamicina, insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico, algunos aminoácidos y sus derivados (ej. L-leucina, y ácido β-hidroxi β-metilbutirico), estímulos mecánicos y estrés oxidativo.

El complejo 2 mTOR (mTORC2) está compuesto por mTOR. RICTOR (rapamicina –insensitive companion de mTOR (RICTOR), MLST8, mSIN1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1). mTORC2 funciona como un regulador importante de la actina del citoesqueleto. mTORC2 funciona como un regulador importante de la actina del citoesqueleto. También fosforila la proteinaquinasa serina/treonina Akt/PKB en el residuo Ser473 afectando así, el metabolismo y la sobrevida.


Publicado en: Edición 74 - Julio 2019, Revisión de Temas
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