Edición 73 - Mayo 2019 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 73

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado comentar la siguiente publicación:

Curr Molec Pharmacol, 2018, 11, 4-31
La Familia de los Neuropéptidos CRF y sus Receptores – Mediadores de la Respuesta Central al Estrés.
Nina Dedic1, Alon Chen1,2, and Jan M. Deussing1
1Department of Stress Neurobiology and Neurogenetics, Max Planck Institute of Psychiatry, Kraepelinstr, 2-10, 80804, Munich, Germany;
2Department of Neurobiology, Weizmann Institute of Science, 76100, Rehovot, Israel

Resumen
CONTEXTO: La desregulación de neurocircuitos relacionados con el estrés, causados por cambios genéticos y/o ambientales, juega un rol en el desarrollo de muchas alteraciones neuro-psiquiátricas. El factor de liberación de corticotropina (CRF) es el mayor activador fisiológico del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) y consecuentemente un regulador primordial de la respuesta al estrés de los mamíferos. Junto con los otros tres miembros de su familia, las urocortinas (UCNs) 1, 2, y 3, el CRF integra las respuestas al estrés, neuroendocrina, autonómica, metabólica y de comportamientos. Esto se lleva a cabo mediante la activación de sus conocidos receptores CRFR1 y CRFR2.
OBJETIVO: Esta publicación revisa el estado del conocimiento del complejo CRF/CRFR, abarcando desde los estudios farmacológicos hasta el uso de modelos genéticos murinos manipulados con virus.
RESULTADOS: Aunque está bien establecido que la señalización CRF/CRFR1 genera respuesta aversivas, que incluyen comportamientos ansiosos y depresivos, varios estudios recientes han desafiado este único punto de vista, revelando que también se estimulan propiedades ansiolíticas y estimulantes desde circuitos CRF/CRFR1 específicos. En contraste, el sistema UCN/CRFR2 es menos conocido, y podría también ejercer funciones divergentes sobre la fisiología y la conducta, dependiendo de la región del cerebro, los circuitos subyacentes, y/o las condiciones del estrés experimentado.
CONCLUSION: Existe una plétora de herramientas genéticas utilizadas, incluyendo ratones mutados en forma convencional o condicional, apuntando a mecanismos endógenos de los componentes del sistema CRF, que han generado avances en la comprensión de la regulación del sub-sistema HPA y de los circuitos neuronales CRF/UCN relacionados, que están involucrados en los comportamientos ante situaciones de estrés. Sin embargo, las vías detalladas y los mecanismos moleculares por los cuales el sistema CRF/UCN traduce los estímulos negativos o positivos en la respuesta biológica integrada final, no está aun completamente comprendida. La utilización en el futuro de metodologías complementarias, tales como tipos de líneas celulares CRE-driver específicas, herramientas virales y optogénicas, ayudarán disecar más aun la función de neurocircuitos CRF/UCN genéticamente definidos en el contexto de respuestas bien o mal adaptadas al estrés.

 

Contenidos Seleccionados:

1. INTRODUCCIÓN: El estrés puede ser dividido, por una parte, en “eu-estrés”, o estrés “positivo”, que incluye una exitosa respuesta adaptativa que es capaz de reinstalar la homeostasis, y por la otra, en “distrés”, o estrés “negativo” que resulta en una condición patológica. Dos sistemas que inter-juegan conjuntamente son primariamente responsables en orquestar la respuesta al estrés: el sistema nervioso simpático (SNS) y el eje HPA. El eje HPA se caracteriza por la liberación de neuropéptidos y hormonas diferentes, y se cree que media tanto a la respuesta inmediata, como los efectos más duraderos del estrés. Los llamados mediadores del estrés se han clasificado ampliamente en tres grupos; monoaminas, neuropéptidos, y esteroides.
Es importante saber que diferentes “estresores” son procesados por distintos circuitos y/o áreas del cerebro específicas. Los efectos no específicos del estrés son copiados por una rápida activación del SNS y el brazo neuroendocrino de la respuesta al estrés, i.e., el eje HPA, es el que a su vez regula la síntesis y liberación de glucocorticoides (GCs) desde la glándula suprarrenal. Por otra parte, los estresores psicológicos y anticipatorios (estrés debido a eventos hipotéticos que podrían o no ocurrir) son primariamente procesados por el sistema límbico, que incluye el hipocampo, la amígdala, y la corteza pre-frontal. Ei grupo de W. Vale descubrió que el mediador central del estrés es el neuropéptido CRF. Este descubrimiento importante contribuyó significativamente a la comprensión de los mecanismos neurobiológicos de la respuesta al estrés (Vale, W.; Science, 1981).

 

2. El CRF (o CRH) MODULA LA RESPUESTA AL ESTRES VIA EL EJE HPA: El CRF es el mayor activador del eje HPA y coordina la respuesta neuroendócrina al estrés. La liberación de CRF de las neuronas neuroendócrinas parvocelulares del núcleo paraventricular (PVN) hipotalámico hacia la vasculatura portal hipofisaria transporta al neuropéptido hacia hasta las células secretoras corticotropas de la hipófisis, que expresan al receptor de CRF tipo 1 (CRFR1), y estimula la liberación de ACTH y otros péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina (POMC). El ACTH a su vez, desencadena la síntesis y liberación de GCs desde la corteza suprarrenal, la cual media numerosas reacciones fisiológicas y metabólicas, y últimamente prepara al organismo para enfrentar a la situación de estrés. Con el fin de restaurar el eje HPA a su estado normal y protegerlo de una respuesta exagerada, los GCs retro-señalan, vía GRs y mineralocorticoides (MRs), en varios niveles de retroalimentación (hipófisis, hipocampo, núcleo paraventricular y amígdala), inhibiéndose la secreción de CRF y consecuentemente la de ACTH. Es también importante notar que el eje HPA no es exclusivamente activado durante situaciones estresantes agresivas sino también luego de estímulos altamente satisfactorios.

3. LA FAMILIA DE NEUROPEPTIDOS CRE-RELACIONADOS Y SUS RECEPTORES. El CRF también regula la actividad neuronal en el sistema nervioso central (CNS), incluyendo la mayoría de las estructuras límbicas y corticales que afectan a los componentes emocionales y cognitivos de la respuesta al estrés. El CRF está estrechamente relacionado con la urocortina 1 (UCN1), ya que ambos factores señalizan a través de los receptores CRFR1 y CRFR2, localizados en el núcleo PVN, tallo pituitario, hipotálamo y corteza. Los CRFR1 y CRFR2 también están altamente expresados en el cerebro humano. La actividad del CRF y la UCN1 pueden ser regulados adicionalmente por la proteína ligadora de CRF (CRF-BP). Las características amplias y diversas de expresión de los péptidos relacionados con CRF y sus receptores, así como sus altos niveles de complejidad de la señalización, permite a este circuito integrar en forma efectiva las respuestas neuroendócrinas, autonómicas y de comportamientos al estrés.

4. EFECTOS NEUROMODULADORES DE LA SEÑALIZACION CENTRAL CRF-CRFR1. El CRF y su recetor de alta afinidad, CRFR1, están ampliamente distribuidos en todo el cerebro, lo que les permite orquestar respuestas autonómicas y de comportamiento, en situaciones de estrés. Consecuentemente, la hiperactividad del sistema CRF/CRFR1 ha sido vinculado a alteraciones psiquiátricas relacionadas con el estrés, tales como la depresión y la ansiedad. Alteraciones de la función del eje HPA, tales como retroalimentación negativa insuficiente, que deviene en hipercortisolemia, ha sido reportada repetidamente en pacientes con depresión, y atribuida a niveles centrales de CRF elevados.
4.1 Sistema Límbico: Hipocampo y Amígdala. Los efectos del CRF en la integridad y función del hipocampo con respecto a la capacidad de comprensión y a la memoria se han investigado repetidamente. El hipocampo posee interneuronas GABAergicas dispersas que expresan CRF y numerosas neuronas piramidales exitatorias que expresan CRFR1. Se propone en general que un aumento pasajero de CRF facilita la memoria y la capacidad de aprendizaje de dependiente del hipocampo (en forma similar al estrés agudo), mientras que la exposición al estrés prolongado que eleva el CRF disminuye la performance cognitiva.

5. EFECTOS NEURO-MODULADORES DE LA SEÑALIZACIÓN UCN/CRFR2 CENTRAL. Mientras que el rol del CRF/CRFR1 en la modulación de la actividad del eje HPA, y de las funciones inducidas por el estrés son bien conocidas, el rol del CRFR2 y las urocortinas se encuentra aún controvertido. Aunque aún se debate, se postula que la señalización CRF/CRFR1 media la reacción inicial al estrés, mientras que la activación UCN/CRFR2 controla la fase tardía adaptativa. Las neuronas UCN1 se localizan principalmente en el núcleo de Edinger Westphal (EW) en la que constituyen la parte central que sus proyecciones (EWcp). Las neuronas UCN1 se reclutan luego de la exposición crónica al estrés, y permanecen activas un período de tiempo prolongado, lo que sugiere que este péptido juega un rol prominente en la fase adaptativa de la respuesta al estrés.

COMENTARIOS FINALES.  Los trastornos mentales relacionados con el estrés incluyen la depresión, las alteraciones relacionadas con la ansiedad, y el alcoholismo y droga-dependencia, que en conjunto representan uno de los problemas de salud en aumento en la sociedad actual. La depresión está al tope del peso financiero de las alteraciones psiquiátricas, y representa la enfermedad mental más prevalente y el tercer contribuyente a la demanda global de las enfermedades. La falta de tratamientos efectivos o preventivos para la mayoría de las enfermedades mentales refleja parcialmente nuestro limitado conocimiento de los circuitos cerebrales subyacentes. Esto se debe principalmente a la gran cantidad de síntomas superpuestos en muchas enfermedades psiquiátricas, que  dificulta diagnósticos precisos. Así mismo, los eventos estresantes se asocian a los abusos de drogas y a las recaídas frecuentes. Incluso experiencias adversas in útero o en la niñez temprana se han asociado con anormalidades de los adultos. Pero, ¿porque el estrés causa enfermedades en algunos individuos y no en otros?
Una percepción común es que un ambiente adverso podría desencadenar alteraciones en individuos genéticamente predispuestos, como lo sugieren diversos estudios. En consecuencia, neurocircuitos alterados por el estrés serían dominios comunes en muchas enfermedades mentales, lo que demarca la necesidad de disecar más profundamente el sistema cerebral CRF/UCN/CRFR que sería el más involucrado funcionalmente. La capacidad del sistema de la familia de los CRF y sus receptores de interactuar y modular circuitos monoaminérgicos es de particular importancia por su relación con neuronas serotoninérgicas, dopaminérgicas, y noradrenérgicas, participantes comunes de muchas alteraciones mentales.


Publicado en: Edición 73 - Mayo 2019, Revisión de Temas
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