Edición 72 - febrero 2019 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 72

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para este número de Endocrinología Pediátrica On Line hemos seleccionado comentar la siguiente publicación:

 

MINIREVISION

J Clin Endocrinol Metab. 2019 Feb 1;104(2):341-348.  

Disfunción Endotelial Microvascular en la Obesidad Humana: Rol del Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α).  

Virdis A1Colucci R2Bernardini N1Blandizzi C1Taddei S1Masi S1.

1 Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy. 2 Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padova, Padova, Italy.

 

Resumen

CONTEXTO: El endotelio garantiza la homeostasis vascular mediante las acciones opuestas de sustancias con actividad vasodilatadora/antitrombogénica y con actividad vasoconstrictora/protrombótica. La obesidad se caracteriza por una disfunción endotelial asociada a una condición de inflamación de bajo grado. ADQUISICIÒN DE LA EVIDENCIA: Análisis de las publicaciones básicas y clínicas disponibles en Journals Internacionales, revisadas por pares, sobre la microcirculación y la obesidad. SÌNTESIS DE LA EVIDENCIA: Existe una inflamación de bajo grado, característica de la obesidad, que es secundaria a una producción anormal de citoquinas que incluyen al TNF-α. El TNF-α, que se genera ya sea en pequeños vasos sanguíneos o dentro del tejido adiposo perivascular  (TAPV) de pacientes con obesidad, estimula la generación de especies reactivas de oxígeno, principalmente por la activación de la oxidasa NAD(P)H, la que a su vez disminuye la disponibilidad del óxido nítrico (NO). Estas reacciones están remarcadas por el estado de resistencia a la insulina y la alta ingestión de macronutrientes, propias de la condición de obesidad. El exceso de oxidantes también ha sido propuesto como un mecanismo por el cual el TNF-α interfiere con el sistema endotelina-1/NO a nivel de vasos pequeños en los pacientes con obesidad. CONCLUSIONES: En la obesidad, la microvasculatura de la grasa visceral es una fuente importante de inflamación de bajo grado y de estrés oxidativo que, junto con el TAPV, contribuyen directamente a cambios vasculares favoreciendo el desarrollo y la aceleración del proceso aterotrombótico de esta condición clínica.

 

Comentarios

Recientemente ha emergido que un proceso inflamatorio vascular de bajo-grado juega un rol clave en la disfunción endotelial de la ateroesclerosis (Zhang H, 2008). En particular, se ha sugerido que el TNF-α es una citoquina involucrada en forma importante en la disminución de la disponibilidad del óxido nítrico (NO), efecto que se ejerce por dos mecanismos, induciendo la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) y directamente inhibiendo la actividad de la sintasa de eNO (eNOS) (Libby P, 2009). La obesidad es una enfermedad crónica asociada con morbilidad y mortalidad cardiovascular (Klein S, 2004). La primera manifestación de enfermedad cardiovascular en la obesidad es la disfunción endotelial, una alteración que se ha documentado en varios lechos vasculares. Se considera que el principal mecanismo que lleva a la disfunción endotelial en la obesidad es una inflamación crónica de bajo grado, secundaria a una producción anormal de citoquinas pro-inflamatorias, que incluyen al TNF-α (Dandona P, 1998). Existe una compleja interacción entre la adiposidad visceral, el TNF-α, y la microcirculación. En resumen, hay hallazgos emergentes concordantes, subsecuentes a diferentes estímulos endoteliales, que demuestran que la circulación microvascular representa un blanco importante para generar la disfunción endotelial relacionada con la obesidad. En vasos resistentes aislados, en los que se exploraron los mecanismos de la disfunción endotelial, se demostró la existencia de un bloqueo en la actividad del NO, secundaria a un exceso de oxidante.

OBESIDAD Y DISFUNCION ENDOTELIAL. Un número importante de artículos científicos indica que la obesidad es responsable de ejercer efectos deletéreos directos sobre los vasos sanguíneos, independientemente de la presencia concomitante de otros factores de riesgo detectados en la obesidad, incluyendo la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la dislipidemia. En forma concordante, estos estudios documentaron una reducción dramática de la relajación dependiente del endotelio en arteriolas de pacientes con obesidad comparando con controles delgados. En conclusión, estos hallazgos concordantes utilizando diversos campos arteriales y estímulos distintos demuestran que la microcirculación vascular representa un blanco mayor de la disfunción endotelial relacionada con la obesidad. Estos estudios de resistencia vascular aislada de los modelos explorados demostraron la inhibición de la actividad del NO producida por un exceso de oxidantes.

OBESIDAD E INFLAMACIÒN: EL ROL DEL TEJIDO ADIPOSO PERIVASCULAR  (TAPV). La generación de adipoquinas por parte de las células grasas puede ser mirada como una función endócrina y convierte al tejido adiposo como el órgano endocrino más grande del organismo, particularmente en pacientes afectados de obesidad severa. Las principales adipoquinas generadas por las células grasas incluyen la leptina, la resistina, y la adiponectina (Kershaw EE, 2004). La leptina es la principal proteína fabricada por los adipocitos, y su concentración en sangre es proporcional a la cantidad de tejido graso. Sin embargo, la capacidad de la leptina para estimular vasodilatación por mecanismos, tanto dependientes como no-dependientes de NO, debe ser investigada, porque la evidencia disponible es contradictoria. La resistina, producida por la adipogénesis, está involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina (Steppan CM, 2001). La mayoría de la evidencia convincente sobre los efectos de las adipokinas sobre la pared vascular involucra al rol de la adiponectina. Esta adipokina, producida por adipocitos maduros tiene un efecto opuesto al de la leptina y la resistina. La adiponectina estimula a la sensibilidad a la insulina, reduce la expresión de las moléculas de adhesión sobre el endotelio, inhibe la transformación de los macrófagos en células espumosas, y reduce la proliferación de células musculares lisas. La obesidad se caracteriza por una producción y actividad reducidas de adipokina, reduciendo potencialmente los efectos protectores de esta adipokina sobre el desarrollo de la disfunción endotelial y del proceso de la aterosclerosis. Un mecanismo importante por el cual la obesidad puede inducir cambios vasculares involucra al tejido adiposo perivascular (TAPV), el cual ejerce efectos deleterios sobre la vasculatura segregando TNF-α y IL-6 (Yudkin JS, 2003). Estudios experimentales han reportado que el TNF-α podría estimular la producción de ROS vía la activación de oxidasa NAD(P)H o por la activación del factor de transcripción nuclear-kB (NF-kB). Esto lleva a la movilización y activación de macrófagos, migración y proliferación de células musculares lisas, e inducción de la expresión de moléculas de adhesión por parte de células endoteliales y musculares lisas de la pared vascular.

Los cambios vasculares comunes de la resistencia a la insulina incluyen un aumento de la expresión del TNF-α y la adquisición de un fenotipo pro-oxidante del TAPV. En efecto, el TAPV de un modelo de roedores del síndrome metabólico muestra un incremento de la generación de TNF-α, junto con una reducción en la expresión de adiponectina, una mayor actividad oxidante y una expresión reducida de la dismutasa antioxidante •O22 (-1, -2, and -3). Los resultados indican que la inhibición del TNF-α podría mejorar la actividad mejorar la reactividad muscular en pacientes con obesidad, un efecto consecuente con una disminución del estrés oxidativo (Greenstein AS, 2009). Más recientemente, un estudio realizado sobre la resistencia en vasos aislados evidenció que existe un rol específico de la inflamación del TAPV en la patogénesis de la disfunción vascular.

Los estudios están en favor de que, en condiciones fisiológicas, los adipocitos contribuyen a la regulación del tono vascular local modulando el TAPV modulando la disponibilidad de NO. La hipertrofia de los adipocitos, el estrés oxidativo, y la acumulación de TAPV de los sujetos con obesidad tiene como resultado una pérdida de esta importante función.

ROL DE LA INSULINA Y DEL ESTADO DE RESISTENCIA A LA INSULINA SOBRE LA INFLAMACION VASCULAR. La insulina tiene efectos vaso-dilatadores sobre las arterias, venas, y la microcirculación. Estos efectos son mediados principalmente por un aumento de la estimulación y expresión de eNOS dentro de las células endoteliales, la que resulta en un aumento de la disponibilidad de NO. La insulina puede también influenciar la disponibilidad de NO controlando los niveles sistémicos y locales de la inflamación y del estrés oxidativo, y suprimiendo al NF-kB.

LA INFLAMACIÒN LOCAL EN LA OBESIDAD: EL ROL DE LA ENDOTELINA-1 (ET-1). El ET-1 participa de la homeostasis vascular uniéndose a dos subtipos de receptores: ETA y ATB. Los receptores ETA se expresan solamente en las células del músculo liso, y mediante las contracciones promueven el crecimiento. En contraste, los receptores ET-2 en las células del músculo liso (estimulan la contracción) y en las células endoteliales (estimulan la relajación estimulando la producción de NO) (Dhaun et al., 2008).

En la obesidad, es común encontrar un desbalance vascular de ET-1/NO. Hay evidencias que sugieren un rol potencial del sistema ET-1 activado en la pato-fisiopatología de la hipertensión relacionada con la obesidad. El estrés oxidativo es uno de los factores más importantes que estimulan el aumento de la síntesis de ET-1 en las células del músculo liso de la arteria coronaria humana. Este desbalance ET-1/NO está mediado por un exceso de TNF-α, junto con una mayor expresión vascular de ET-1 y de receptor ETA.

CONCLUSION. Esta Minirevisión concluye que la obesidad se caracteriza por una marcada disfunción endotelial causada por una reducción de la disponibilidad del NO. En esta condición clínica, el tejido adiposo perivascular juega un papel crucial generando citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo TNF-α, con un efecto deletéreo directo documentado sobre los vasos sanguíneos. En particular, aunque el TNF-α promueve la generación de su peróxido en la pared vascular vía caminos diferentes, la contribución más importante podría ser por sobre-activación de la oxidasa. En este escenario, juegan roles cruciales el estatus de resistencia a la insulina, y la ingestión crónica de macronutrientes, que contribuyen con la inflamación crónica asociada a la obesidad.


Publicado en: Edición 72 - febrero 2019, Revisión de Temas
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