Edición 71 - diciembre 2018 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 71

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para la actual Revisión Bibliográfica, hemos seleccionado un “Encuentro con el Experto” (MTE) y un “Grupo de Trabajo”, así como varias Presentaciones de Comunicaciones Libres realizadas sobre diversos formatos (oral, FC o poster, P) durante la 57ª Reunión Anual de la European Society for Paediatric Endocrinology, que tuvo lugar en Atenas. Grecia, Septiembre 2018.

Además, hemos transcripto el Resumen de una publicación reciente del J Endocrinol que propone un interesante efecto estimulatorio de la leptina sobre la expresión de la  aromatasa en el cartílago de crecimiento de los huesos murinos, limitando la eficiencia del “catch up” de crecimiento.

ENCUENTRO CON EL EXPERTO (SELECCIONADO)

MTE 5.1

Función Gonadal en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). 
Hedi Claahsen – van der Grinten E. Radboud University, NIjmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es un grupo de alteraciones congénitas de la corteza suprarrenal, poco frecuentes, debida a una anomalía en una de las enzimas involucradas en la síntesis de esteroides que lleva a una insuficiencia del cortisol y a una sobreproducción de andrógenos. En las formas más severas se trata de una enfermedad que amenaza la vida debido al riesgo de una crisis addisoniana con pérdida severa de sal. En los últimos 50 años ha habido una mejoría sensible en el tratamiento de esta enfermedad. Los pacientes son tratados con dosis sustitutivas de glucocorticoides y, en la deficiencia de aldosterona, también de mineralo-corticoides. Actualmente, la mayoría de los niños llegan a la pubertad y adultez sin complicaciones severas y con una buena calidad de vida. Por lo tanto, las complicaciones a largo plazo de la HSC se vuelven más importantes para los endocrinólogos pediatras, ya que estas complicaciones podrían haberse originado ya en la niñez.
Una de las complicaciones más severas en los hombres y mujeres adultos con HSC es la infertilidad secundaria a disfunción gonadal primaria (hipergonadotrófica) o secundaria (hipogonadotrófica). La causa más importante de infertilidad en los pacientes masculinos es la presencia de tumores de restos adrenales testiculares (TART) que lleva a la obstrucción de los tubos seminíferos y a la azoospermia obstructiva. Un TART de larga evolución puede conducir a un daño irreversible del tejido testicular. Esta complicación ya aparece en la niñez o pubertad. Otro factor importante que contribuye a la infertilidad es la inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal debido a la circulación de altos niveles de andrógenos que producen falla gonadal secundaria. En pacientes femeninos con HSC la fertilidad puede ser afectada por la sobreproducción suprarrenal de andrógenos y progestágenos (17-hidroxiprogesterona y progesterona), hiperandrogenismo ovárico (síndrome de ovarios poliquísticos), tumores de restos adrenales en el ovario, cirugía genital, y factores psicológicos, tales como desarrollo psicosexual retrasado, y menor actividad sexual. En esta reunión se discutieron  especialmente los problemas que tienen lugar en la adolescencia.

COMUNICACIONES LIBRES: ORAL/POSTER/NUEVOS AVANCES/GRUPOS DE TRABAJO  

FC4.1

Los Niños con Talla Baja Idiopática (TBI) Presentan Mutaciones Monogénicas y Digénicas. 
Nora María Sanguinetia, Laura Ramıíreza, Ana Claudia KeselmanaPaula Alejandra Scagliaa, María Gabriela Ropelatoa, María Gabriela Ballerinia, Liliana Karabatasa, Sabina DomenéaLucía Martuccia, Débora Braslavskya, Estefania LandiaHamilton Cassinellia, Bárbara Casalia, Graciela Del ReyaPatricia Pennisia, Héctor Jaspera, Martín Vázquezb, Rodolfo Reya,Horacio Domenéa, Mariana Gutiérreza,  Bergadáa.
aCentro de Investigaciones Endocrinológicas ‘Dr. César Bergadá’ (CEDIE) CONICET – FEI – División de Endocrinología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina; bInstituto de Agrobiotecnología de Rosario (INDEAR), CONICET, Rosario, Argentina

CONTEXTO: En los niños clasificados como TBI, se han reportado varios defectos genéticos (GHR, SHOX, GHSR, NPR2, IGFALS). Los niños con TBI tienen la secreción de GH suficiente, y aproximadamente un tercio de ellos muestran niveles bajos de IGF-I, lo que sugiere que podrían tener algún grado de insensibilidad a la GH. OBJETIVO: Explorar defectos genéticos potenciales en niños con TBI y respuesta baja al test de generación de IGF-1. SUJETOS Y MÈTODOS: Se determinaron los niveles de IGF-I, IGFBP-3, y ALS en 42 niños con TBI (34 varones; edad 2.1–9.4 años, talla < -2.5 DS, GH post estímulo >4.8 mg/l). Se realizó un test de generación de IGF-1 en aquellos que presentaron IGF-1

P1-P014

Caracterización de la Quimera Molecular TNXA/TNXB en las Deleciones del Gen CYP21A2: Alta frecuencia del Síndrome de Ehlers-Danlos no Diagnosticado, en Pacientes con Hiperplasia Suprarrenal Congénita.
Roxana Marino, Guillermo Notaristéfano, Natalia Pérez Garrido, Pablo Ramirez, Maria Sol Touzon, Matías Pujana, Angélica Moresco,  Gabriela Finkielstain, Gabriela Obregón, Marco A Rivarola, Alicia Belgorosky. Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

El síndrome del gen continuo HSC-X ha sido reportado en 8,5% de los pacientes con Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) portadores de la quimera TNXA/TNXB. Esto resulta en la pérdida del gen CYP21A2, necesario para la biosíntesis del cortisol, y la del gen TNXB que codifica para la glicoproteína de la matriz extracelular tenascina-X (TNX). Hay tres quimeras TNXA/TNXB (CH1, CH2, CH3) que se diferencian en sus sitios de unión, resultando en una haplo-insuficiencia o en un efecto dominante propio del síndrome de Ehlers-Danlos (EDS). Recientemente se ha descripto una forma bialèlica de síndrome HSC-X. El objetivo de este estudio fue analizar las variaciones en el número de copias y el estatus genético del gen TNXB en 58 casos de pacientes con HSC secundarios a deleción del gen CYP21A2 (65 alelos), para determinar la frecuencia de las alteraciones del TNXB en esta población. Todos los pacientes se analizaron para la presencia de CH1 por técnica de MLPA evidenciada por una deleción de 120 bp en el exón 35 del TNXB, confirmada por secuenciación de Sanger. Además, en todos ellos se pesquisaron otras alteraciones del TNXB relacionadas con CH2 y CH3 mediante secuenciación de Sanger de los exones 40, 41 y 43. RESULTADOS: La presencia de la deleción TNXB debida a CH1 se encontró en 28/65 (43%) alelos portadores de la deleción del gen CYP21A2. Además, cuando se analizaron la presencia de otras quimeras (CH2 y CH3) 47/65 (75%) alelos portaron una deleción continua que se extendió hasta incluir el gen TNXB. De 58 pacientes evaluados para variaciones en el número de copias, se encontraron haplo-insuficiencias en 39 casos, dos pacientes fueron homocigotas para el CH1 (forma bi-alélica) y dos pacientes fueron heterocigotas compuestos para CH1 y CH2 (formas bi-alélicas). CONCLUSIÒN: En nuestra población, se encontró una alta frecuencia de alteraciones en el gen TNXB en los portadores de alelos con deleciones en el gen CYP21A2. Las técnicas de secuenciación MLPA y Sanger resultaron útiles para caracterizar la deleciòn en el TNXB, pero debe realizarse aún en esta cohorte una correlación precisa genotipo-fenotipo. Sin embargo, sobre la base de la alta frecuencia de alteraciones en TNXB encontrada en los alelos de portadores de deleciones del CYP21A2 en este y otros estudios, es recomendable la evaluación del estatus del gen TNXB en estos pacientes, para estar alerta, en los casos positivos, sobre la posible presencia de una displasia del tejido conectivo, así como de alteraciones cardiológicas.

P1-P167

Mejoría Mental y del Desarrollo Motor Durante 3 Años de Tratamiento en Niños/as Muy Pequeños/as con Síndrome de Prader-Willi.   
Stephany Donzea,b, Layla Damena,b, Eva Mahabiera,b, Anita Hokken-Koelegaa,b aDutch Growth Research Foundation, Rotterdam, Netherlands;
bErasmus University Medical Center-Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, Netherlands.

CONTEXTO: Los lactantes y niños con síndrome de Prader-Willi (PWS) tienen un retardo en el desarrollo mental y motor. Algunos datos de corto tiempo sugieren que existe un efecto positivo de la hormona de crecimiento (GH) sobre el desarrollo mental y motor en lactantes y niños con PWS. Sin embargo, no hay efectos reportados a largo tiempo sobre el efecto de la GH sobre el desarrollo mental y motor de estos niños. OBJETIVO: Investigar los efectos a largo tiempo del tratamiento con GH y de la edad de comienzo de esta terapia. MÈTODOS: Estudio prospectivo de una cohorte de 63 niños jóvenes con SPW no tratados previamente con GH. La terapia se inició con una dosis de rhGH de 1mg/m2/día (0.035 mg/kg/dìa). Los principales resultados fueron la edad del desarrollo mental y motor evaluadas por la escala de Bayley del Desarrollo de Lactantes II (BSID-II) expresadas cómo % del valor esperado (100%). RESULTADOS: En la evaluación del desarrollo psico-motor participaron 35 niños y 28 niñas. El tratamiento con GH se inició a una edad mediana de 1 año (0.7-1.6). Durante 3 años de tratamiento  la media (+/- error estándar) el desarrollo mental aumentó del 58,1% (2,8) en el momento basal al 79,6% (3,7) y desarrollo motor de 41.9% a 78% (3,9), ambos p

P1-P174

Identificación del Gen ADAMTS6 como un Nuevo Candidato para Causar Talla Baja Idiopática con Edad Òsea Avanzada.  
Diana M. Warman, Pablo Ramirez, Roxana Marino, Natalia Perez Garrido, Maria Sol Touzon, Matias Pujana Pentreath, Maria Celeste Mattone, Marco Rivarola, Alicia Belgorosky.
Hospital Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

El aggrecan (ACAN) es el proteoglicano mayor del cartílago articular, crítico para la estructura y función del cartílago de crecimiento. Reporte del Caso Clínico: Un varón de 11 años de edad cronológica (EC) fue admitido en nuestro Hospital por presentar pobre velocidad de crecimiento. Al examen físico inicial, a los 1,8 años de edad, había  presentado moderada dismorfia facial, y una longitud corporal de 76 cm (-2.75 SDS) con genitales externos prepuberales (dos testículos escrotales de 1cc cada uno). La edad ósea (EO) inicial había sido 3,3 años. El examen neurológico fue normal. Las evaluaciones rutinarias de laboratorio fueron también normales.
No se observó recuperación del crecimiento durante los años siguientes de seguimiento. En función de las evidencias clínicas de pobre crecimiento con edad òsea avanzada se consideró en primer lugar buscar una mutación en el gen ACAN por secuenciación de Sanger de todo el exoma, pero no se encontró variante deletérea. Sin embargo, se encontró una variante en un gen potencialmente candidato, ADAMTS6 (una metallopeptidasa con thrombospondina tipo 1 motivo 6, Gen ID: 11174) con 2 variantes heterogéneas en el mismo alelo, c.[2424TOG; 2425COT], p.[Asn808Lys; Leu809Phe]. Estas variantes fueron potencialmente dañinas según estimación con herramientas de predicción in silico, pero no se encontraron en ninguna base de datos. Se confirmó segregación familiar por secuenciación de Sanger en la madre y una hermana que portaban heterocigosis para la variante. A la EC de 7,5 años, con una EO ligeramente avanzada (8,5 años), la Talla fue 107,9 cm (-3.03 SDS), aunque la respuesta de la GH sérica en el test de estimulación con arginina/clonidina fue normal. Se inició entonces tratamiento con rhGH (0.33 mg/Kg por día). A los 10,5 años de EC, la evaluación clínica mostró un aumento del volumen testicular (4/4 cc) pero aún con estadios de Tanner G1 y P1. A partir de entonces se observó progresión acelerada del volumen testicular (a 8/8 cc en 4 meses). Los estudios hormonales confirmaron el avance de la pubertad sin una explicación clara. Se podría especular que la mutación en ADAMTS6 podría estar involucrada en la regulación del comienzo temprano y el avance relativamente acelerado de su tempo puberal. Quizás una interacción entre las proteínas ADAMTS6 y aggrecan podrían estar involucradas en la regulación de la plasticidad neuronal asociada al tempo puberal. Se requieren investigaciones adicionales para avanzar en esta hipótesis.

NUEVOS AVANCES

NA2.2

Inducción de Neogénesis de Células Beta Pancreáticas.
Patrick Collombat. 
INSERM, Nice, France. 

CONTEXTO: El descubrimiento reciente de que las células alfa pancreáticas modificadas genéticamente pueden regenerarse y convertirse en células tipo beta-simil pancreáticas es un hecho de gran trascendencia en la investigación sobre la diabetes. Sin embargo, para trasladar eventualmente estos hallazgos al humano es crucial descubrir compuestos con actividades similares. RESULTADOS: El grupo del autor ha identificado recientemente al GABA (ácido gama-butírico)  como un inductor de la conversión de célula alfa a célula beta-simil, in vivo. Esta conversión induce mecanismos de reemplazo de células alfa a través de la movilización de células precursoras de revestimiento de los conductos que adoptan la identidad de célula alfa-simil, antes de ser convertidas a célula beta-simil, solamente con haber sido expuestas a GABA en forma sostenida. Notablemente, estas células beta-simil neo-generadas son funcionales y son capaces de revertir la diabetes inducida in vivo. En forma análoga, el tratamiento con GABA de islotes humanos transplantados resulta en una disminución de células alfa y en un incremento concomitante de los contajes de células beta-simil, sugiriendo que existe una conversión de células alfa a células beta-simil también en los humanos. CONCLUSIONES: Este nuevo descubrimiento de neo-génesis de células beta a partir de células alfa inducida por GABA podría, por lo tanto, representar una esperanza sin precedentes de mejores terapias para la diabetes.

GRUPOS DE TRABAJO

WG3.2

SHOX – Del Gen al Cartílago de Crecimiento 
Gudrun Rappold. Department of Human Molecular Genetics, Institute of Human Genetics, Heidelberg University, Heidelberg, Germany.

La deficiencia del gen homeobox SHOX es la alteración genética del crecimiento más frecuente asociada a las formas aisladas y sindrómicas de la talla baja. Está causada por mutaciones en este gen y tiene manifestaciones clínicas variadas: Talla baja aislada, discondrosteosis de Leri-Weill, displasia mesomélica de Langer. Además, la deficiencia de SHOX contribuye a las manifestaciones esqueléticas del síndrome de Turner. Las mutaciones causales de este gen han podido relacionar estas patologías con lesiones moleculares definidas. Los niveles de expresión del SHOX están fuertemente regulados y casi la mitad de las mutaciones patogénicas tienen estimuladores afectados. La severidad de la deficiencia clínica varía entre los géneros y varía entre estatura normal y displasia esquelética meso mélica profunda. Los mecanismos de su función se han estudiado en el pez-zebra y el pollo como modelos animales y en cultivos celulares Las vías de acción y los análisis de redes han identificado las moléculas interactuantes, los genes blancos y los reguladores. El SHOX es uno de los varios factores críticos que regulan la hipertrofia de los condrocitos y su maduración en el cartílago de crecimiento. Dos décadas de investigaciones apoyan el concepto de que el SHOX es un factor de transcripción que integra aspectos diversos del desarrollo del hueso, de la biologìa del cartílago de crecimiento y de la apoptosis.


Publicado en: Edición 71 - diciembre 2018, Revisiones Bibliográficas
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