Edición 71 - diciembre 2018 / Revisión de Temas / Uncategorized

Revisión de Temas – Ed. 71

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para la Sección Revisión de Temas de este Número de Endopedonline hemos seleccionado algunos Resúmenes de las Conferencias Plenarias (CP) y de los Simposios (S) presentadas durante la 57º Reunión Anual de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (ESPE) 2018, realizada en Atenas, Grecia en Septiembre 2018. Los resúmenes son de libre-acceso, y han sido publicados en Hormone Research in Pediatrics, 2018; 90 (suppl 2). Hemos realizado la traducción de los mismos al idioma español, la cual transcribimos a continuación:

 

CONFERENCIAS PLENARIAS SELECCIONADAS

CP1. Oncofertilidad: De la Mesada del Laboratorio a la Cama del Paciente, y a la Cuna del Bebé.
Teresa Woodruff. Northwestern University, Chicago, USA.

Enfrentarse con el diagnóstico de cáncer es devastador a cualquier edad. Además, los pacientes deben soportar el peso de que los tratamientos del cáncer que preservan la vida, incluyendo la cirugía, quimioterapia, y radioterapia podrían comprometer a la fertilidad futura.
La posibilidad de una disfunción reproductiva como consecuencia del tratamiento tiene un impacto negativo en la calidad de vida de los sobrevivientes del cáncer. El campo de la oncofertilidad, que fusiona las especialidades clínicas oncología y endocrinología reproductiva, se desarrolló para explorar y expandir las opciones de preservación de la fertilidad y lograr un mejor manejo del estatus reproductivo de los pacientes con cáncer. La preservación de la fertilidad en el caso de las mujeres ha sido un desafío particularmente complejo debido a que las gametas femeninas son menos abundantes y difíciles de adquirir. El propósito de la presentación fue proveer una mirada comprehensiva de como los tratamientos del cáncer afectan el eje reproductivo femenino, delinear las diversas opciones de preservación de la fertilidad disponibles o que estén siendo desarrolladas actualmente, y describir las medidas que se recomiendan, hasta el momento, para cuidar la reserva ovárica que podría ser usada antes y después del tratamiento del cáncer.

 

CP2. La oxitocina y el poder curativo del amor.
Sue Carter. Indiana University, Bloomington, IN, USA

En esta presentación se discutieron los mecanismos hormonales y neurales que apoyan los efectos beneficiosos y curativos de las relaciones afectivas. El amor es profundamente biológico y tiene fuertes efectos sobre nuestra salud mental y física, afectando todos los aspectos de nuestra vida. Sin relaciones afectivas o en el aislamiento, los seres humanos no florecen, aun si todas nuestras otras necesidades básicas estuvieran cumplidas. Dos neuropéptidos, la oxitocina y una molécula relacionada, la vasopresina, junto con sus receptores, forman un sistema integrado que está en la base de la biología del amor y el afecto. Estos péptidos también ayudan a explicar las consecuencias de las relaciones positivas y negativas. La evolución de la oxitocina acompañó a la evolución humana. Embebidos en este sistema se encuentran también procesos neuroendocrinos que regulan las sensaciones de temor y seguridad a través del ciclo de la vida. Asimismo estos sentimientos facilitan el conocimiento, los lazos y la ayuda social, su crecimiento y restauración. La oxitocina y la vasopresina interactúan para regular las funciones del sistema nervioso autónomo con efectos sobre las vías vagales y simpáticas.  La oxitocina tiene también consecuencias directas y anti-inflamantorias para todos los tejidos a través del cuerpo. El sistema oxcitocìnico está influenciado por la experiencia previa y puede epigenèticamente alterar la expresión de sus propios receptores. La capacidad de la oxitocina de regular estos sistemas ayuda a explicar las consecuencias adaptativas de las experiencias sociales para la salud emocional y física, a través de la vida. El conocimiento de las vías a través de las cuales la oxitocina y la vasopresina actúan ofrece una nueva perspectiva sobre el poder curativo del amor.

CP5. Control Dinámico de los Glucocorticoides en los Tejidos – Lecciones para Optimizar la Terapia de Reemplazo.   
Brian Walker. Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK.

Aunque los endocrinólogos se han enfocado durante décadas en las concentraciones circulantes de cortisol, se podría sostener que las concentraciones importantes son las de los tejidos porque allí están ubicados los receptores glucocorticoideos. Las concentraciones tisulares están influenciadas por las proteínas plasmáticas que unen cortisol, por las características fisicoquímicas del esteroide, por el transporte activo a través de membranas, y por el metabolismo esteroideo en los tejidos blanco. Muchos de estos factores son variables entre los individuos según el estado nutricional e inflamatorio. Por ejemplo, variantes comunes en el locus que codifica para la globulina que une corticosterides (CBG) hace su contribución genética a las variaciones del cortisol plasmático, afectando la estabilidad de su afinidad por el cortisol, y condicionando potencialmente la llegada del cortisol a los tejidos. Además, el metabolismo del cortisol dentro de los tejidos varía sustancialmente luego de la alimentación y durante la enfermedad aguda; en efecto, la regeneración tisular del cortisol por la 11ß-HSD1 ha resultado en un blanco para la manipulación de los niveles tisulares de cortisol independientemente de los niveles circulantes. Estas variaciones refirman la necesidad incumplida de tener información más allá de la medición de los niveles esteroideos en sangre. Recientemente, el autor ha encontrado diferencias entre el control, específico de tejido, de cortisol y corticosterona, el otro glucocorticoide de los humanos. Utilizando trazadores isotópicos estables, encontraron que existía un intercambio rápido entre los pools plasmático, y cerebrales o hepáticos, pero muy lento entre el plasma y el tejido adiposo, consistente con un enlentecimiento de las variaciones circadianas o ultradianas de los ritmos del cortisol dentro del tejido adiposo. Esto fue atribuido a una expresión, específica de tejido, de ABCB1, un cassette transportador que une ATP, y que exporta cortisol del cerebro pero no del tejido adiposo. Sin embargo, en el tejido adiposo demostraron la existencia de un transportador alternativo, ABCC1 que exporta corticosterona pero no cortisol.  Consistente con estos hallazgos, en la enfermedad de Addison, el grupo demostró que la supresión de ACTH es relativamente resistente al cortisol mientras que en el tejido adiposo la inducción del transcripto es relativamente resistente a la corticosterona. Propone que el desarrollo de la corticosterona como una nueva terapia de reemplazo podría ser efectiva para una adecuada supresión del ACTH, por ejemplo en la hiperplasia suprarrenal congénita, sin los efectos adversos de mediados por el tejido adiposo, como la obesidad y la disfunción metabólica.

CP6. Personalización de los Tratamientos Usando el Microbioma y los Datos  Clínicos.
Eran Segal.
Weizmann Institute, Rehovot, Israel.

Últimamente se han acumulado evidencias que apoyan la existencia de un rol causal del microbioma intestinal humano en la obesidad, diabetes, alteraciones metabólicas, enfermedades cardiovasculares, y numerosas otras condiciones. El autor presentó sus investigaciones sobre el rol del microbioma humano en la salud y en la enfermedad, con el fin último de estimular el desarrollo de un enfoque de medicina personalizada, que combine la genética humana, el microbioma, y la nutrición.
En un proyecto, su grupo enfocó el tema de la personalización de la nutrición humana, utilizando una cohorte de 1000 personas en las cuales se evaluó la respuesta de la glucemia a >50,000 comidas, estilos de vida, cuestionarios sobre frecuencia de ingestas y medicamentos, tests sanguíneos y genéticos, y el microbioma del intestino. Demostraron que las respuestas de la glucosa en sangre luego de las comidas era altamente variable entre personas que consumían alimentos idénticos; desarrollaron el primer algoritmo para predecir con certeza respuestas de la glucemia a la comida personalizadas, basadas en datos de la clínica y del microbioma; y demostraron que las dietas personalizadas, basadas en este algoritmo, lograron balancear con éxito los niveles de glucosa en sangre en individuos pre-diabéticos. Utilizando la misma cohorte, también estudiaron la contribución relativa de la genética del individuo y de factores ambientales en la constitución de la composición del microbioma del intestino humano.
Notablemente, a pesar de que la cohorte consistía en individuos provenientes de orígenes ancestrales diferentes que compartían un medio ambiente relativamente común no encontraron asociación entre el microbioma y el ancestro genético. Al contrario, demostraron que más del 20% de la varianza del microbioma intestinal puede ser explicada por factores ambientales relacionados con la dieta, los medicamentos y las mediciones antropométricas. Además  demostraron que el 24-36% de la varianza de varios rasgos humanos y factores de riesgo de enfermedades pueden ser explicados por el microbioma, aun teniendo en cuenta la contribución de la genética humana.
Finalmente, se presentó un algoritmo que fue creado para identificar la variabilidad de las regiones sub-genómicas microbianas. Encontraron que estas Variaciones-Sub-Genómicas (VSG) son prevalentes en el microbioma a lo largo de múltiples Filas Microbiales, y que están asociadas a predisposición bacteriana, y que sus genes están enriquecidos en funciones asociadas a CRISPR (una herramienta de edición genética) y a funciones de antibióticos, pero deprivadas de genes constitucionales, estando dominadas por genes huéspedes. Estos resultados sugieren que la composición del microbioma humano está dominada por factores ambientales y no por factores genéticos. Encontraron más de 100 nuevas asociaciones entre VSG microbianas y factores de riesgo de enfermedades, y descubrieron posibles mecanismos de unión entre el microbioma y su huésped, demostrando que las VSG constituyen una nueva plataforma de información meta-genòmica.

CP8
Síndrome de Turner: Nuevas Informaciones de “Genómica Prenatal y Transcriptómica”.
Diana Bianchi.
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA

Previamente a la introducción clínica y comercial de las Pruebas Prenatales No-Invasivas (PPNI), mediante la secuenciación del ADN del plasma materno-libre- de-células en el año 2011, la mayoría de los fetos con Síndrome de Turner se detectaban mediante hallazgos ecográficos relacionados con el linfedema o en forma casual. Sin embargo, las PPNIs han transformado a la pesquisa genética prenatal, y ya se han realizado unos 4-6 millones de estudios en todo el mundo. En la muestra de plasma materno co-existen el ADN placentario libre-de-células materno y el fetal. Luego de una pesquisa PPNI positiva, se recomienda universalmente confirmar la prueba de pesquisa mediante algún procedimiento diagnóstico, tal como amniocentesis o toma de Muestra de Vellosidades Coriales (MVC). Mientras que la performance de la PPNI es excelente para detectar a la trisomía 21, (el valor positivo predictivo es 91%), no lo es para el cariotipo 45,X (PPNI 25%). Las razones para este alto número de resultados positivos falsos incluyen altos números relativos de mosaicismos confinados a la placenta, pérdida de un mellizo afectado, y causas maternas ocasionales.
La madre puede tener un mosaicismo constitucional para el 45,X, o un mosaicismo somático que resulte en una pérdida fisiológica de un cromosoma X, por la edad. Por ahora existe una falta de consenso de cómo manejar clínicamente a mujeres embarazadas con PPNI confirmado, que sugiera mosaicismo 45,X. Análisis transcriptómicos de ARN libre-de-células de fetos vivos durante el trimestre medio con 45,X demuestran un característica consistente y única de expresión génica. Como sería de esperar, existe una pérdida elevada de genes en los fetos 45,X. Los genes desregulados de interés incluyena NFATC3 (Nuclear Factor of Activated T Cells 3, expresado en 22 tejidos, incluyendo testículo, pulmón, nódulolinfático y piel), LDLR (Low Density Lipoproteìn Receptor; mutaciones en este gen causanla alteración autosómica dominante,  hipercolesterolemia familiar), y IGFBP5 (insulin like growth factor binding protein 5, Alta expresión en ovario, endometrio y 14 otros tejidos). Estos genes están involucrados en la remodelación del tejido peri-vascular, la hiperlipidemia, y el crecimiento y la fertilidad, respectivamente. Mediante la utilización de un enfoque centrado en las vías desreguladas los autores postulan que se podrían desarrollar nuevos tratamientos prenatales actuando en la mujer embarazada portando un feto con síndrome de Turner confirmado.
La pesquisa prenatal del síndrome de Turner crea desafíos éticos para el feto y la madre, a pesar de ello, también provee nuevas oportunidades de tratamientos para prevenir la talla baja y la enfermedad cardiovascular.

 

CONFERENCIAS DE SIMPOSIOS, SELECCIONADAS

S1.1
Bases Moleculares de la Deficiencia de Hormonas Hipofisarias: Del ratón al Hombre y Vuelta Atrás. 
Sally Camper.
University of Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA.

El hipopituitarismo es una alteración genéticamente heterogénea que puede afectar solamente a la glándula hipofisaria y a sus órganos blancos, o que puede presentar anormalidades cráneo-faciales, cerebrales, y/o anormalidades neurosensoriales. Se han reportado mutaciones en más de treinta genes que pueden causar hipopituitarismo y crecimiento insuficiente, pero aun así, en la mayoría de los casos no se conoce la explicación. La causa conocida más común, en el humano, son las mutaciones en el factor de transcripción PROP1. Utilizando ratones con mutaciones en el gen PROP1, El grupo descubrió que el PROP1 regula la transición de célula madre a célula hipofisaria productora de hormonas, en un proceso de transición de célula de tipo epitelial a tipo mesenquimal. El PROP1 es necesario para mantener la proliferación de células madre, su migración y el destino de la placoda hipofisaria. Con el fin de descubrir nuevas causas de hipopituitarismo en el humano hicieron secuenciación exómica en una cohorte de 26 pacientes no relacionados con insuficiencia hipofisaria, e identificaron mutaciones en genes conocidos y en nuevos genes candidatos. Para ello, desarrollaron un nuevo método eficiente, costo-efectivo para capturar el ADN genómico de 37 genes candidatos y de 30 genes conocidos. Pudieron demostrar que el método es sensible y preciso para identificar variantes genéticas, y lo aplicaron a más de 100 pacientes y sus familiares. Identificaron, así variantes raras, probablemente deletéreas en muchos genes, incluyendo HESX1, POU1F1, TGIF1, SIX3, and GH1. Están usando cultivos celulares para certificar la patogenicidad de las variantes de significado desconocido. Estos hallazgos refuerzan la idea que existen variantes en múltiples genes, que influyen en la severidad de la presentación clínica.

S1.2
Células Madre en la Hipófisis: Un Rol en la Regeneración?
Karine Rizzoti
The Francis Crick Institute, London, UK

Durante la morfogénesis, los progenitores embrionarios proliferan, se diferencian, y establecen la forma y el futuro de los órganos y tejidos. En el organismo maduro se retiene cierto grado de plasticidad y potencial para la regeneración, ya que la mayoría de los órganos mantienen una población de células madre adultas que comparten similitudes con sus progenitores embriogénicos; se caracterizan por su habilidad para tanto para auto-renovarse y diferenciarse en un amplio rango de tipos celulares especializados correspondientes al órgano en el que residen. Es importante comprender como participan estas células en el recambio y regeneración del órgano, particularmente porque las células madre de los tejidos adultos pueden ser fuente de células madre cancerosas. Sin embargo, también es importante para la medicina regenerativa porque las células madre pueden ser manipuladas in vivo para reponer células perdidas. Estas células en animales adultos están relativamente quietas, pero pueden dividirse, lo cual quizás sea suficiente para la función hipofisaria que podría no requerir mayores cambios durante la vida adulta reproductiva. Nuevos estudios son necesarios para definir con más propiedad el rol de las células madre en los animales adultos.

S1.3
Un Rol Nuevo de la Vasopresina en la Paternidad/Maternidad.
Andres Bendesky
Columbia University, New York, New York, USA

La extensión y calidad del cuidado paternal que reciben los niños influencia significativamente su desarrollo impactando en su crecimiento físico y psicológico, logros educacionales y sociales,y sus riesgos tanto como niños o adultos.
Es por lo tanto remarcable que los niños sean abusados en todo el mundo.
La paternidad tiene un comportamiento complejo, y se conoce poco porque la gente difiere en sus comportamientos parentales. Para aprender más sobre la base de los mecanismos parentales el autor utilizó un enfoque comparativo-evolutivo en dos especies hermanas cercanamente relacionadas (genus Peromyscus) que han evolucionado en forma natural diferentes comportamientos.
Utilizando técnicas genéticas cuantitativas, el autor localizó 13 regiones genéticas que contribuyen con diferentes comportamientos paternales inter-específicos. Notablemente, estas regiones afectan el comportamiento maternal/paternal, implicando que existen dos rutas genéticas diferentes en los dos sexos. En una de estas regiones, el neuropeptido vasopresina media diferencias inter-específicas en el comportamiento en la construcción del nido. Este gen se expresa en niveles 3 veces más altos en el hipotálamo de la especie de Peromyscus menos paternal. Finalmente, esta observación se confirmó el rol causal de este neuropéptido demostrando que un aumento de los niveles de la vasopresina en el cerebro de la especie de Peromyscus más paternal, inhibía a sus cuidados parentales. En resumen, un enfoque genético-evolutivo llevó al descubrimiento de que las variaciones en el comportamiento parental tienen una base genética diferente en machos y hembras, y que el neuropéptido altamente conservado, vasopresina, modula el comportamiento parental.

S2.1
La Biología de los Tumores de Células Germinales en las Alteraciones del Desarrollo Sexual (DSD).
Leendert Looijenga. Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands.

Los tumores de células germinales (GCT, germ cells tumors) comprenden un grupo heterogéneo de neoplasmas. La clasificación WHO 2016 reconoce tres tipos de GCTs testiculares, incluyendo el GCNIS (Germ Cell Neoplasia in Situ) GCTs, los seminomas malignos, y los no seminomas. Se originan de una célula germinal embrionaria totipotente. Los GCNIS, seminomas y el carcinoma embrionario se caracterizan por expresar el marcador pluripotencial OCT3/4 (POU5F1). Los seminomas (y el GCNIS) son positivos para SOX17 (sulfite oxidase17) y el carcinoma embrionario para SOX2. Los individuos con parte del cromosoma Y (GBY) tienen mayor riesgo, probablemente relacionado con la TSPY (testis specific protein Y). Esto se relaciona con la estratificación del riesgo en pacientes individuales con varios tipos de DSD. La detección del KITLG (KIT ligando o SCF, stem cell factor) es informativa durante la fase inicial de la formación del GCNIS.
Los estudios de asociación amplios al genoma (GWAS) han provisto con un nuevo nivel de estratificación del riesgo, indicando que una selección de SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) están asociados con los GCTs testiculares.
Estos mapean en un número limitado de genes relacionados con vías relevantes, incluyendo, desarrollo gonadal (DMRT1, doublesex and mab-3 related transcription factor 1), proliferación y mantenimiento de célula embriònica (DMRT1, doublesex and mab-3 related transcription factor 1), proliferación y mantenimiento de células germinales embrionarias (KITLG, SPRY4, TERT, BAK1, etc).
Se presentaron datos informativos en un contexto clínico que postula que hay un delicado equilibrio entre la constitución genómica (y gonadal) y el microambiente (GENVIRONMENT) son los determinantes del riesgo de desarrolla GCTs malignos, incluyendo en pacientes con DSD.
Además, estudios funcionales sobre el rol del P53 han identificado a un selecto grupo de microRNAs (en particular los clusters miRs 371-3 y 302/367) que se expresan en alto nivel en varios tipos de GCTs. Estos miR son informativos en varios tipos de como marcadores moleculares para identificar pacientes con GCTs en el diagnóstico y durante el seguimiento. Estos tests son superiores a los marcadores estándar AFP y hCG.

S2.2
Disrupción del Desarrollo y Función Testiculares.
Rod Mitchell. University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

Las alteracionesdel desarrollo sexual son comunes, y hay evidencia de un aumento de su incidencia en las décadas recientes. Estas alteraciones pueden presentarse al nacimiento (hipospadias, criptorquidismo) o en la adultez (infertilidad, cáncer testicular), y pueden ser causadas por anormalidades subyacentes o tras la exposición a injurias ambientales (ftalatos) o farmacéuticas (analgésicos, quimioterapia) que impactan sobre el desarrollo testicular fetal, neonatal, o prepuberal. La comprensión de la importancia de estas alteraciones sobre el testículo y otras funciones reproductivas humanas está usualmente basada en hallazgos de estudios en animales, sin embargo, hay diferencias importantes entre los roedores y los humanos en términos del desarrollo testicular fetal y postnatal, en particular en el desarrollo de las células germinales. Por lo tanto, se requieren modelos experimentales humanos confiables que puedan demostrar su relevancia. Se han validado modelos experimentales del desarrollo del testículo humano in-vitro e in-vivo. Esto incluye el sistema de cultivo “de la gota colgante” y el uso de xeno-injertos. Estos modelos pueden recapitular la formación de los tubos seminíferos, el desarrollo de las células germinales y somáticas y la producción hormonal. Además, estos modelos se pueden combinar para investigar los efectos a largo plazo de la disrupción genética para modelar a las causas gonadales en los DSD y la exposición de los testículos a tóxicos ambientales. El grupo ha utilizado también estos modelos para imitar la exposición in utero a analgésicos sobre el desarrollo de las células germinales fetales.
Estos modelos se han adaptado para investigar al testículo prepuberal humano como parte de un programa de preservación de la fertilidad en niños tratados por cáncer. Se describieron los estudios que investigaron los efectos de la exposición de la quimioterapia sobre el testículo, además de intentos de preservar la fertilidad luego del cáncer en la niñez.

S3.1
Diagnóstico y Manejo del Síndrome de Silver-Russel: Primera Declaración de Consenso Internacional.  
Irene Netchine. Hôpital Trousseau, INSERM U938, Sorbonne Université, Paris, France.

La primera Primera Declaración de Consenso Internacional sobre elSíndrome de Silver-Russeltuvo lugar en el 2015 subvencionada por el COST Action BM1208 (European Network for Human Congenital Imprinting Disorders, http://www.imprinting-disorders.eu), ESPE, PES, APPES y SLEP, con la participación de cinco representantes de un grupo de padres de diferentes países. Fue publicada en el 2016 (https://www.nature.com/articles/nrendo.2016.138), para su divulgación se diseñó también un documento “amigable” que se tradujo en 7 idiomas. Este consenso resume las recomendaciones para el diagnóstico, investigación, y manejo de los pacientes con síndrome de Silver-Russel (SSR). Una alteración del “imprinting” que causa retardo de crecimiento pre y postnatal. Existe una considerable superposición entre el cuidado de individuos nacidos pequeños para edad gestacional y aquellos con SSR. Sin embargo, existen muchas cuestiones específicas que no se superponen y las evidencias surgidas de ensayos controlados son limitadas. El SSR es primariamente un síndrome clínico; sin embargo los tests moleculares permiten la confirmación del diagnóstico clínico y definen el subtipo. Un resultado molecular normal no excluye el diagnóstico SSR. El manejo del niño con síndrome de Silber-Russel requiere un enfoque experimentado y multi-disciplinario. Los temas específicos incluyen falla en el crecimiento, severas dificultades alimentarias, problemas gastrointestinales, hipoglucemia, asimetría corporal, escoliosis, retardo motor y del habla, y trastornos psico-sociales. Un énfasis temprano sobre la importancia del estatus nutricional es importante, con el conocimiento de que una ganancia de peso post natal muy rápida tiene un riesgo metabólico. Los beneficios del tratamiento con hrGH incluyen mejoría en la composición corporal, desarrollo motor y mejoría del apetito, disminución del riesgo de hipoglucemia, y aumento de la velocidad de crecimiento. Los clínicos deben estar advertidos de una adrenarca prematura, una pubertad central relativamente temprana y rápida, y resistencia a la insulina. El tratamiento con análogos de hormona liberadora de gonadotrofinas puede demorar la progresión de la pubertad central y preservar el potencial de talla adulta. El seguimiento a largo plazo es esencial para determinar la historia natural y un manejo óptimo en la adultez.

S3.3
Obesidad Pediátrica —Evaluación, Tratamiento, y Prevención: Una Guía Clínica Práctica de la Endocrine Society.
Dennis Styne. University of California, Davis, California, USA.

La obesidad pediátrica continúa siendo una preocupación internacional de salud seria, afectando a 17% de los niños en los Estados Unidos, mientras que en todo el mundo más de 41 millones de niños menores de 5 años tienen sobrepeso u obesidad, amenazando su salud adulta y su longevidad. La obesidad pediátrica tiene su base en susceptibilidades genéticas influidas por un medio ambiente permisivo que comienza in útero y continua a través de la niñez y la adolescencia. Las etiologías endocrinas de la obesidad son raras. Las comorbilidades y las complicaciones de largo plazo en los niños obesos son comunes. Los clínicos deben pesquisar las comorbilidades de la obesidad de una manera jerárquica y lógica, para detectarlas tempranamente y prevenir las complicaciones más importantes. La pesquisa genética de síndromes raros está indicada solamente en presencia de características históricas o físicas específicas. El peso psicológico de la obesidad pediátrica sobre el individuo y su familia necesita búsqueda de cuestiones mentales y consejos si estuvieran indicados. La prevención de la obesidad pediátrica antes de su comienzo y una dieta y ambiente sanos deben ser un rol primario; una vez que la obesidad se instala, es muy difícil tratarla adecuadamente con modificaciones en el estilo de vida. Aunque algunos estudios sobre el comportamiento y la farmacoterapia han reportado éxitos modestos, persiste una necesidad de investigaciones sustanciales en estas áreas. El tratamiento de niños y adolescentes con medicaciones para bajar de peso debe quedar restringida a ensayos clínicos controlados. Las evidencias que indican que la cirugía bariátrica es efectiva en la mayoría de los adolescentes maduros que han fracasado en cambiar su estilo de vida; sin embargo estos requieren de equipos especializados con recursos para el seguimiento a largo plazo. Se necesitan más estudios para comprender mejor los factores genéticos y biológicos que causan que un individuo obeso manifieste una comorbilidad versus otro que quede libre de ellas. Además, se necesita que se continúen las investigaciones sobre los métodos más efectivos de prevenir y tratar a la obesidad, y para cambiar los factores ambientales y económicos que lleven a cambios culturales en las dietas y la actividad personal.

S3.4
Prevención y Manejo del Raquitismo
Wolfgang Hogler. Kepler Universitaetsklinikum, Linz, Austria.

El calcio y el fósforo representan el principal material de construcción del hueso, de la mineralización del cartílago de crecimiento, y de la rigidez ósea. El regulador de estos minerales óseos es la hormona calcitriol, que se origina de la vitamina D, la que a su vez requiere de la acción de la los rayos solares sobre la piel humana.
Los requerimientos de minerales òseos son mayores durante las fases de crecimiento rápido, tales como fetal (embarazo), lactancia y pubertad. El cuerpo puede quedar deprivado de calcio por baja ingesta y/o vitamina D baja. Esta de- privación de calcio puede tener serias consecuencias, tales como convulsiones hipocalcèmicas, cardiomiopatía dilatada, miopatía esquelética, raquitismo “nutricional” y osteomalacia, son reversibles, pero también prevenibles. La morbilidad de la deficiencia asintomática de vitamina D o la deficiencia de calcio es un tema de intensa investigación. La deprivación de calcio ha alcanzado proporciones epidémicas, no solamente en el tercer mundo, sino también en los países de altos ingresos, específicamente entre las poblaciones de piel oscura. El aumento de la prevalencia del raquitismo y osteomalacia, y las muertes de lactantes por miocardiopatía hipocalcemica demanda una acción por parte de los proveedores de la salud global. Hay un consenso global, provisto por guías basadas en evidencias, que recomiendan requerimientos de una suplementación de vitamina D en grupos de riesgo (min. 600 IU/día), embarazo (min 600 IU/day), y lactantes (min 400 IU/day). El éxito de estos programas de prevención esta intrínsecamente ligado a la política de implementación, inclusive al compromiso de los padres y médicos. La evidencia muestra que hay diferencias sustanciales en las políticas de suplementación y en su eficacia en Europa, y demanda mejores estrategias en la política de implementación, y también en la fortificación de la comida con vitamina D.
La calidad de los estándares de salud pública de una nación se puede inferir de cómo invierte en sus niños y otros grupos de riesgo vulnerables. Los fetos y los lactantes tienen el derecho humano de ser protegidos contra el daño, incluyendo recibir suplementación con vitamina D y fortificación de la comida, con un criterio que debería tener la misma prioridad en salud pública que las vacunas.

S4.2
Hipogonadismo en Niñas luego de la Terapia por Cáncer: Causas, Diagnòsticos y Tratamientos. 
Charles Sklar. Memorial Sloan Kettering, New York, New York, USA

El hipogonadismo, tanto primario como secundario, están bien documentados en  luego de la terapia por cáncer. La insuficiencia ovárica primaria (IOP) se ha asociado principalmente con la exposición a agentes alquilantes y la radiación que incluya al ovario (dosis dependiente). La exposición a dosis de radioterapia de 0,10 Gy luego de altas dosis de agentes alquilantes genera IOP de comienzo temprano y dosis menores menopausia prematura. La elevación del FSH es el indicador más sensible. Es importante notar que los niveles de gonadotrofinas pueden fluctuar con el tiempo. Debido a que no hay datos a largo término sobre los niveles de AMH en niños y adolescentes esta medición no es útil. También la deficiencia gonadotrófica debe ser tenida en cuenta en los sobrevivientes expuestos a altas dosis de radiación hipotálamo-hipofisaria que muestren retardo puberal. El tratamiento es igual al de otras causas de deficiencia. La exposición a radioterapia torácica tiene mayor riesgo de desarrollar más tarde, cáncer de mama.

S4.3 Diagnòstico y Tratamiento del hipogonadismo en los sobrevivientes masculinos de cáncer infantil.
Wassim Chemaitilly. St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee, USA.

La disfunción gonadal es uno de los más importantes efectos tardíos de los sobrevivientes de cáncer infantil. Los principales factores de riesgo son la exposición a eje hipotálamo-hipófiso-gonadal de la radioterapia y el tratamiento con quimioterapia gonadotòxica, tales como agentes los alquilantes. La disfunción gonadal puede ser central o primaria. Los compartimentos testiculares varían en su vulnerabilidad al tratamiento del cáncer que apunten a las propiedades proliferativas de las células cancerosas. Por ello, es más probable que las células germinales sean más afectadas que las células de Leydig, y que algunos niños pueden progresar espontáneamente en su pubertad pero ser afectados en su fertilidad futura.

S6.1
Los Receptores Glucocorticoides y Mineralo-Corticoides Regulan en Forma Antagónica a las Enfermedades Pediátricas.  
Robert H Oakley, Diana Cruz-Topete, Bo He, Julie F Foley, Page H Myers, Monte S Willis, Celso E Gomez-Sanchez, Pierre Chambo, John A Cidlowski. NIEHS/NIH, Research Triangle Park, Durham, North Carolina, USA

El estrés se asocia de manera cada vez mayor a la enfermedad cardíaca. Los glucocorticoides son primariamente hormonas del estrés que regulan la homeostasis a través de dos receptores nucleares, el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). Los cardiomiocitos expresan ambos tipos de receptores, pero se sabe poco sobre sus acciones coordinadas en la fisiología y patología del corazón. Para examinar la función in vivo de la señalización en el corazón, los autores generaron ratones con deleciones cardio-miocíticas específicas del GR (cardioGRKO), del MR (cardioMRKO) o de ambos, GR y MR (cardioGRMRdKO). Los ratones cardioGRKO desarrollaron espontáneamente hipertrofia cardíaca y disfunción sistólica ventricular izquierda, mientras que los ratonescardioMRKO exhibieron función cardíaca normal. Sorpresivamente, los ratones cardioGRMRdKO resultaron protegidos de tener enfermedad cardíaca. El perfil de expresión de genes identificó cambios genéticos cardio-protectores en los corazones de los doble KO que limitaron la hipertrofia cardíaca y promovieron la supervivencia de los cardiomiocitos. La reinstalación del MR en los corazones de los cardioGRMRdKO revirtió los cambios en los genes cardio-protectores y resultó en disfunción cardíaca. Estos hallazgos demostraron la existencia de un rol deletéreo de la señalización cardíaca del MR cuando no está contrarrestado por el GR. Más aún, revelan a los genes blanco y respuestas celulares alteradas por los MR que contribuyen a la patología cardíaca. Los tratamientos que cambien el balance de la señalización cardiomiocítica corticoide para favorecer más actividad GR y menos MR podrían proveer un mejor enfoque para tratar la enfermedad cardíaca.

S6.2
Regulación Inmune de los Glucocorticoides.
David Ray. University of Oxford, Oxford, UK

Los glucocorticoides (cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son reguladores críticos del metabolismo energético y de la inmunidad. Su secreción por la glándula suprarrenal sigue una variación circadiana, con las concentraciones incrementándose antes de la fase activa (el día en los humanos y la noche en los roedores). Los corticoides sintéticos son los agentes anti-inflamatorios más potentes conocidos, y son usados ampliamente terapéuticamente, siendo, por ejemplo, que alrededor de 1% de la  población británica tiene una prescripción de largo término. Sin embargo, el uso terapéutico frecuente se acompaña de efectos indeseables severos, notablemente acumulación de grasa, hiperglucemia, y hepato-esteatosis. El GR inactivo se une a su ligando en el citoplasma y es traslocado al núcleo, donde se une a elementos respondientes a glucocorticoides (GREs) en el genoma para, estimular o reprimir la transcripción génica. Los mecanismos que explican como una misma molécula puede activar o reprimir la activación de genes están bajo investigación, pero probablemente requieren un cambio alostérico inducido por la secuencia del ADN blanco, y/o la co-unión de otros factores de transcripción. Para la activación de genes, el GR homodimérico recluta moléculas co-activadoras, incluyendo co-activadores (SRC1-3), e histonas acetiltransferasas (CBP/p300).
En contraste, la expresión de genes en el contexto de la anti-inflamación es más compleja, con múltiples mecanismos de acción propuestos. Hay publicaciones que reportan que el GR activado se une a, e inhibe la función trans-activante de factores de transcripción pro-inflamatorios, principalmente el componente ReIA del complejo NFkB. Se ha sugerido que esto requiere el reclutamiento de una proteína co-represora, como el co-modulador SRC2. Este mecanismo de co-acción explica la falta de sitios de unión en el GR a las regiones reguladoras de los genes inflamatorios, siendo el modo de acción de los GR unirse al NFkB ya unido al ADN.
Sin embargo, también se ha propuesto otro mecanismo. En este caso se propone que el GR reclutaría directamente genes antiinflamatorios que serían transactivados, tales como TNFAIP3, DUSP1, e IkB. Los productos proteicos de estos genes actuarían directamente sobre los componentes del NFkB, oponiéndose a su activación. Aunque algunos agonistas de los receptores de glucocorticoides han sido desarrollados, no han podido ser aceptados en la clínica. Sin embargo, un ligando del receptor de glucocorticoides selectivo, y activo oralmente, podría potencialmente transformar el manejo de las enfermedades inflamatorias crónicas en los humanos.

S6.3
Modificación Química de los Receptores de Glucocorticoides como Determinante de la Sensibilidad Tisular a los Corticoides: Implicancias para los Ritmos Circadianos, la Respuesta al Estrés y el Tratamiento de la Leucemia Pediátrica.  
Tomoshige Kino, Sidra Medicine, Doha, Qatar.

Las hormonas glucocorticoideas influencian virtualmente todas las funciones humanas, tanto en condiciones homeostáticas basales como bajo estrés. De tal manera que muchas otras vías biológicas ajustan las acciones de los corticoides en los tejidos locales (sensibilidad corticoidea de los tejidos) mediante la interacción con una molécula receptora (GR) única como parte de un circuito regulador que coordina funciones humanas complejas. Entre ellas, las modificaciones químicas del GR, tales como la acetilación y la fosforilación, son reconocidas como uno de los mecanismos moleculares importantes para cambiar las acciones glucocorticoides locales. Por ejemplo, el factor de transcripción circadiano CLOCK acetila al GR, y participa en la sincronización reversa de la sensibilidad glucocorticidea local contra la fluctuación circadiana del cortisol circulante. La kinasa ciclina–dependiente 5 (CDK5) fosforila varios residuos de serina del GR y modula las acciones glucocorticoideas locales en el cerebro, y participa además en la respuesta adaptativa al estrés, y en la patofisiología de las alteraciones del estado de ánimo. Más aún, el AKT1 (v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1) activado en forma aberrante desarrolla resistencia a los glucocorticoides en la leucemia linfoblàstica aguda pediátrica mediante la fosforilación de la serina 134 del GR e inhibiendo su translocación del citoplasma al núcleo en cooperación con las proteínas 14-3-3. El autor hizo una revisión de los progresos recientes en las investigaciones de las modificaciones químicas del GR como determinante de la sensibilidad de los tejidos a los glucocorticoides y discutió sus implicancias fisiológicas y pato-fisiológicas.

 

S8.2
Hipotiroidismo Central– Una Actualizatión
Paul van Trotsenburg
Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam, Netherlands

El hipotiroidismo central puede ser definido como una producción y secreción de hormonas tiroideas más baja que la deseada por una insuficiente estimulación de una glándula tiroidea normal, debida a una estimulación hipofisaria o hipotalámica insuficientes, y que resulta en concentraciones demasiado bajas de tiroxina (T4)  libre (FT4) en plasma o suero, habitualmente acompañada por una concentración más o menos normal de tirotrofina (TSH). El hipotiroidismo central puede presentarse aislado o asociado a una deficiencia hipofisaria múltiple, y puede ser una condición congénita o adquirida. Debido a que la TSH basal no es generalmente útil como test diagnóstico del hipotiroidismo central, el mismo se basa en el nivel de la concentración de FT4, lo que resulta en un desafío diagnóstico en caso de tratarse de un hipotiroidismo central aislado. En los últimos 6-7 años, tres causas genéticas nuevas de hipotiroidismo central aislado: mutaciones en los genes IGSF1 (immunoglobulin superfamily member 1), TBL1X (transducin beta like 1 X-linked)e IRS4 (insulin receptor substrate 4); se han agregado a las dos causas previamente bien conocidas: las mutaciones en los genes TRHR (thyrotropin releasing hormone receptor)y TSHB (thyroid stimulating hormone beta). Sepresentóuna revision global del tema.

S8.3
Cáncer Tiroideo Diferenciado Pediátrico: Evolución y efectos a largo término Thera Links. University Medical Hospital Groningen, Groningen, Netherlands.

El carcinoma tiroideo diferenciado pediátrico (CTD), que incluye a los carcinomas tiroideos papilar (PTC) y folicular (FTC), tiene un pronóstico excelente (tasa de sobrevida a 15 años >95%). El tratamiento inicial en niños consiste generalmente en una tiroidectomía (casi) total, seguida de ablación terapéutica con radioiodo (131-I), la que en nuestros días, depende frecuentemente en la estratificación del riesgo. Durante décadas se ha administrado terapia supresora de TSH con hormona tiroideapara disminuir el riesgo de recaída de la enfermedad. Sin embargo, existen solo datos limitados sobre los efectos a largo plazo del tratamiento con 131-I, de la supresión de TSH, y de la calidad de vida en pacientes con CTD pediátrico. En los Países Bajos se ha realizado un estudio nacional en pacientes en relación a la presentación, complicaciones relacionadas con el tratamiento, y resultados a largo plazo. La supervivencia global en 170 pacientes fue de 99,4% luego de una mediana de seguimiento de 13,5 años (rango 0,3-44,7). En 105 pacientes (83,8% mujeres) hubo datos médicos de seguimiento. Al último control médico, el 8,6% de las pacientes tenían persistencia de la enfermedad, y 7,6 de las pacientes tuvieron recaída de la enfermedad. Se encontró hipoparatiroidismo en 23,8%, y 12,4 % de las pacientes tuvieron daño del nervio laríngeo.La calidad de vida relacionada con la salud (RAND 36), fatiga (MFI20), los escores de ansiedad y depresión (HADS), así como la edad, sexo, y estatus socio-económico de los sobrevivientes y controles no difirieron significativamente.
Sin embargo, los sobrevivientes tuvieron más problemas físicos (PZ0.031), limitaciones en sus roles debidas a problemas físicos (PZ0.021), y fatiga mental (PZ0.016), que los controles.
La evaluación de los logros del desarrollo psicosocial de los sobrevivientes se evaluó por un cuestionario ad hoc (CoLQ), y mostró un desarrollo similar en aspectos sociales, autonomía, y dominios psicosexuales con los controles.
Si bien la función sistólica no fue afectada, se encontró  disfunción diastólica en 21,2% de los sobrevivientes asintomáticos, lo que podría sugerir envejecimiento cardíaco temprano. Se encontró en los en 35,5% de los sobrevivientes una disfunción de las glándulas salivares significativa, relacionada con la actividad acumulativa del 131I.
Prof. dr. Thera P. Links, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Department of Endocrinology, HPC AA31, P.O. Box 30.001, 9700 RB Groningen, the Netherlands. E-mail: t.p.links@umcg.nl.

S9.2
Las Nuevas Técnicas para Imágenes del SNC.
Maria Argyropoulou. Department of Radiology, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece

Estas técnicas están diseñadas para priorizar la evaluación de las características funcionales de los tejidos, tales como la actividad neuronal (RMN funcional, fMRI), propiedades micro-estructurales (DTI-diffusion tensor imaging) y perfusión de tejidos (perfusión DSC). La fMRI revela la activación del cerebro durante la realización de tareas de comportamientos, basada en una señal dependiente del nivel de oxígeno sanguíneo (BOLD) MRI, la cual está a su vez modulada por la actividad neuronal vía un proceso de acoplamiento neuro-vascular. Se registra la fMRI para correlacionar áreas con fluctuaciones espontáneas similares en la señal BOLD durante el período de reposo, posibilitando entonces estimaciones de “conectividad funcional”. La DTI evalúa la infraestructura del cerebro y cuantifica su integridad con mediciones, tales como el coeficiente de difusión aparente (CDA) y la anisotropía fraccional (FA). La “conectividad estructural” está basada en los tractos de sustancia blanca que pueden ser visualizados y medidos con la tractografìa. Las imágenes de perfusión de RM detectan cambios en las señales que acompañan le pasaje de un trazador a través del sistema cerebro-vascular. La perfusión RM se utiliza para la evaluación de tumores cerebrales , enfermedades neurológicas, y alteraciones del desarrollo. Las aplicaciones clínicas de esta nuevas técnicas de imágenes probablemente se expandan en gran medida en el futuro por su disponibilidad creciente, así como los avances continuos en el campo de la investigación.

S9.3
Técnicas Nuevas para Diagnosticar la Fortaleza del Hueso.
Nicola Crabtree. Birmingham Women’s and Children’s NHS Trust, Birmingham, UK

Existen ahora, técnicas nuevas para evaluar la fortaleza del hueso y la susceptibilidad a las fracturas en los niños, ellas son: la absorciometríade rayos X de energía dual (DXA), tomografía computada cuantitativa (QCT), radiografía simple, y resonancia magnética nuclear (MRI). DXA es la técnica más ampliamente disponible actualmente y ha sido recomendada por la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica (ISCD). La ventaja de DXA, además de estar disponible, es que genera baja dosis de radiación sobre los niños, y puede evaluar las áreas susceptibles de fracturas en poco tiempo. La principal desventaja de DXA es que se trata de una técnica en dos dimensiones, que mide la relación entre el contenido mineral óseo y el área de hueso proyectada, de tal manera que el área de densidad ósea es altamente dependiente del tamaño del hueso. Como resultado, una densidad ósea reducida en los niños es frecuentemente un reflejo de crecimiento pobre más que una medición real de fortaleza ósea. Dadas las limitaciones de la DXA, no es sorprendente que otras técnicas de imágenes sean atractivas para evaluar la fortaleza del hueso y el riesgo de fracturas.
Técnicas como la QCT tienen la ventaja de ser capaces de medir separadamente las densidades del hueso cortical de las del hueso trabecular.  Los escáneres QCT pueden evaluar ahora a los huesos largos en riesgo de fracturas con exposiciones mínimas a la radiación de alta resolución brindando resultados similares al de la biopsia de hueso in vivo, tales como volumen del hueso trabecular, la separación trabecular, etc. Sin embargo, la medición de regiones pequeñas, los tiempos de exposición relativamente prolongados, y la alta susceptibilidad al movimiento mantienen a estas técnicas en el área de la investigación, más que en la evaluación clínica de rutina. La técnica que ha tenido más desarrollo reciente es la RMN. Puede ser aplicada al esqueleto axial o periférico. Una ventaja de la RMN es que utiliza radiación no-ionizante para evaluar la arquitectura del hueso y la estructura del músculo en múltiples planos sin necesidad de reposicionar al paciente. Las desventajas de la RMN son que insume mucho tiempo relativo, es cara, y ha sido utilizada mayormente en protocolos de ensayos clínicos más que en la práctica rutinaria. En forma creciente, las tecnologías viejas y nuevas se están combinando para poder explotar mejor los procedimientos diagnósticos disponibles. La mejoría en la resolución de la imagen de los escáneres DXA modernos, han facilitado la evaluación de las fracturas vertebrales osteoporóticas.
Al mismo tiempo, los programas de software computacionales, inteligentes y sofisticados, han posibilitado el uso de técnicas como el análisis textural, la modelación de formas y elementos finitos, que compiten genuinamente para la evaluación de la fortaleza ósea de los niños. El futuro dirá como se incorporarán estas nuevas herramientas diagnósticas en la práctica clínica.

SS1.1
No se Trata Solamente del Eje Hormona de Crecimiento-IGF-1.
Ola Nilsson. Orebro University, Orebro, Sweden

Durante décadas, el marco conceptual dominante para comprender las estaturas alta y baja estuvo centrada en el eje GH-IGF-1. Sin embargo, hallazgos recientes de la biología molecular y celular básicas, y de la genética clínica, ha puesto en evidencia un amplia lista de otros sistemas reguladores que controlan el crecimiento esquelético, y un conjunto acompañante de otros defectos genéticos por fuera del eje GH-IGF-1, que pueden ser etiologías de alteraciones del crecimiento lineal. Como resultado, la visión original de que la estatura baja o alta  está centrada en el eje GH-IGF-1 es demasiado estrecha para incluir el constante aumento del número de causas posibles de las anormalidades en la talla. Un cuadro conceptual mucho más amplio puede basarse en el simple concepto de que las alteraciones del crecimiento tienen que ser debidas a disfunciones del cartílago de crecimiento, la estructura responsable de la elongación del hueso, y por lo tanto del tamaño corporal total.
Consecuentemente, la talla baja puede ser conceptualizada en forma más general como una anomalía primaria o secundaria de los condrocitos del cartílago de crecimiento. En esta presentación se revió el amplio espectro de estos defectos, muchos de ellos recientemente descubiertos, que afectan a la función de estos condrocitos, y que por lo tanto generan alteraciones del crecimiento en los niños.
El nuevo concepto que ha emergido de los descubrimientos recientes es que variantes en la secuenciación de un gen único pueden producir un espectro fenotípico, con un rango que varía desde una displasia esquelética severa a una talla baja, proporcionada o no, incluyendo una variación normal de la estatura, o incluso, hasta una talla elevada. Estos avances están disminuyendo en forma continua el número de niños que reciben el poco útil diagnóstico de talla baja o talla alta, idiopáticas.

 

SS1.2
Fenómenos de Crecimiento Fascinantes: Qué causa el Crecimiento de Recuperaciòn (Catch up) y el Cambio Secular de la Población.
Jan M Wit. Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands

El crecimiento de recuperación (catch up growth, CUG) se caracteriza por un período velocidad de crecimiento supra-normal seguido de un período de inhibición del crecimiento, transitorio. Las dos hipótesis clásicas sobre su mecanismo son la “hipótesis neuroendocrina” (un mecanismo central reconocería un desacople entre el tamaño corporal actual y la talla blanco) y la “hipótesis del cartílago de crecimiento” (una regulación local del crecimiento regulada por un programa celular pre-establecido de senescencia, caracterizado por una disminución en la velocidad del crecimiento proliferativo. Varios factores reguladores podrían participar en el CUG incluyendo el HIF (Hypoxia-Inducible Factor 1), mTOR, Sirtuins (deacetilasas de histonas Clase III), microRNAs, el eje GH-IGF-1, Ghrelina, Leptina e insulina.
En la mayoría de los países occidentales se han observado, desde el 1850, cambios seculares positivos en el tamaño corporal, generalmente considerados como indicadores de mejor nutrición, higiene, y estado de salud. Los cambios seculares son más prominentes entre los 4 y 11 años de edad. Al momento de cumplirse el cambio secular en varios países, la talla adulta había crecido hasta 20 cm. Sin embargo, la talla adulta media es aún diferente, sugiriendo que además de las influencias ambientales, factores genéticos o geográficos juegan un papel, y posiblemente también hábitos nutricionales y culturales. La magnitud del cambio secular es especialmente fuerte en los individuos de bajo nivel socio-cultural, reduciendo las diferencias en estatura de clases sociales. En relación a los mecanismos, los procesos epigenéticos (en la vida fetal o en la lactancia temprana) parecen más plausibles. Todas estas variaciones dificultan defender la el concepto de un “estándar de crecimiento global”.

SS1.3
Interacciòn entre la Nutriciòn, el Sistema Endócrino y el Cartílago de Crecimiento.
Moshe Phillip. Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel
El crecimiento linear de los niños es un proceso complejo determinado por factores genéticos y ambientales. Es bien conocido que la desnutrición ejerce influencias sobre el crecimiento lineal pero los mecanismos precisos por los cuales la nutrición interactúa con la ganancia de estatura nunca fue completamente dilucidado. En esta conferencia, se discutió específicamente este mecanismo, el efecto de la nutrición sobre el eje GH-IGF-1, su efecto local sobre los condrocitos del cartílago de crecimiento de los huesos largos, y sobre la expresión de la aromatasa dentro del cartílago de crecimiento. Se presentaron además datos clínicos y de laboratorio sobre el rol de la leptina sobre la talla adulta.

Premio Henning Anderson

HA1
Las Mutaciones  Estimuladas por la Pubertad (EAP1, Estimulated at Puberty 1) Causan un Impedimento de la Actividad Transcripcional en el Promotor del Gen GnRH que Lleva a una Pubertad Demorada y Auto Limitada.     
Alessandra Mancinia, Sasha R Howarda, Claudia P Cabrerab, Michael R Barnesb, Sabine Hegerc, Leonardo Guastia, Sergio Ojedad, Leo Dunkela.
aWilliam Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Centre for Endocrinology, Queen Mary University of London, London, UK; bWilliam Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Centre for Translational Bioinformatics, Queen Mary University of London, London, UK; cInstitute of Clinical Biochemistry, Hannover Medical School, Hannover, Germany; dOregon National Primate Research Center/Oregon Health and Sciences University, Portland, Oregon, USA.

CONTEXTO: La iniciación de la pubertad está orquestada por el aumento de la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) a partir de unos pocos miles de células localizadas en el hipotálamo. Hallazgos recientes han identificado que el control neuroendocrino de la pubertad está regulado por una red de factores transcripcionales organizados jerárquicamente, pero esto permanece aún no completamente elucidado. El factor “Enhanced at Puberty 1” (EAP1) es uno de los principales reguladores del comienzo puberal, y se expresa en el hipotálamo de las ratas puberales y en los primates no-humanos. Su rol ha sido descripto como estar involucrado en la iniciación de la pubertad en las hembras, mediante la trans-activación del promotor del GnRH. Su inhibición en el hipotálamo produce una alteración del ciclo estral, y pubertad demorada en las ratas. La Pubertad Demorada (DP, o Retardo Constitucional de la Pubertad en los humanos) auto-limitada, se observa en familias con una herencia, o autosómico dominante o de un tipo complejo, en el 70% de las familias, indicando que existe en este rasgo una fuerte base genética. Sin embargo, se han podido identificar muy pocos genes involucrados en los humanos; y hasta el momento no se han no se han encontrado mutaciones en el EAP1. OBJETIVOS, HIPOTESIS, Y MÈTODOS: Se realizó en el ADN una secuenciación completa del exoma de 160 individuos en 67 familias multi-generacionales afectadas con DP. Se analizaron las varianzas para identificar variantes raras, potencialmente patogénicas enriquecidas en las comparaciones casos versus control, y además relevantes en el control biológico de la pubertad. Los autores identificaron dos variantes AEP1 en dos familias no-relacionadas (cinco individuos afectados), y todos segregaron con el rasgo DP en la forma autosómica dominante esperada. Se trata de variantes altamente conservadas y con predicciones de ser deletéreas según las principales herramientas de software (i.e. SIFT y POLYPHEN 2). Los estudios de expresión del Eap1 revelaron una amplia expresión en los núcleos hipotalámicos de ratones peri-puberales y específicamente en las neuronas GnRH, tales como los núcleos arcuatus y peri-ventricular.  La patogenicidad de cada variante se investigó usando un ensayo “promotor-reporter” en una línea de células HEK293T.
Para verificar la habilidad de trans-activar al EAP1 del promotor de EAP1, emplearon un reportero de luciferasa, cuya expresión era manejada por el promotor GnRH. Las proteínas EAP1 mutadas mostraron una reducción significativa de la actividad transcripcional, comparadas con el “wild-type”, en términos de impedir la función del promotor de GnRH. CONCLUSIONES: Los autores han identificado, por primera vez, dos mutaciones en el EAP1 humano que reducen la transcripción del GnRH y que resultan en el fenotipo de DP auto-limitada.

HA2
Generando un Modelo de Células Gonadales Humanas a partir de Células Madre, Pluripotentes e Inducidas, de Fibroblastos Diferenciados Terminales
Daniel Rodrıguez Gutierreza, Wassim Eida,b, Anna Biason-Lauber
aUniversity of Fribourg, Fribourg, Switzerland; bUniversity of Alexandria, Alexandria, Egypt.

CONTEXTO: La diferenciación de las Gónadas en los hombres depende ajustadamente de la maduración de las células de Sertoli. El Desarrollo Sexual Diferente (DSD) es causado por variaciones en este proceso. El estudio de los mecanismos en que se basan estas complejas condiciones es crucial para un manejo óptimo, y las células de Sertoli serían un modelo ideal para este proceso.
Sin embargo, hay dos obstáculos principales para el estudio de las células de Sertoli humanas. Primeramente, las células de Sertoli maduras humanas pierden su capacidad proliferativa en cultivos. Segundo, los modelos disponibles actualmente (NT2D1 humanas y TM4 murinas) han demostrado tener limitaciones debido a su origen de otra especie (laucha, rata) o patología (tumor). OBJETIVOS, E HIPOTESIS: Con el fin de establecer un modelo para estudiar al testículo humano más útil, y partiendo de células progenitoras pluri-potentes derivadas de fibroblastos humanos los autores las diferenciaron en células de Sertoli-simil (SLC, Sertoli-Like Cells). MÈTODOS: Para ello reprogramaron fibroblastos humanos a iPSCs, (induced pluripotent Sertoli cells) utilizando transducción de factores de reprogramación (Oct4, SOX2, NANOG, LIN28, KLF4 and C-MYC). Subsiguientemente, guiaron la diferenciación de las iPSC en SLCs usando factores de crecimiento y caracterizándolos por medio de una nueva generación de técnicas de secuenciación, incluyendo análisis de expresión de 44946 genes. Para un análisis más detallado, seleccionaron a 20 marcadores de genes de los distintos estadios de maduración de las células de Sertoli, tales como SRY-Related HMG Box 9 (SOX9), vimentin (VIM), Cytochrome P450 Retinoid Metabolizing Protein (CYP26B1) and Proto-Oncogene Tyrosine-Protein Kinase Src (SRC). Adicionalmente, testearon si las SLC eran capaces de crear estructuras tri-dimensionales en matrices de geles y la expresión de Claudina-11 (CLDN-11) en uniones intercelulares (tight junctions). RESULTADOS: Este enfoque reveló que las SLC expresaron los marcadores de células de Sertoli, tales como SOX9 y VIM. Cuando se compararon con otros modelos actuales (células NT2D1 y TM4) las SLCs mostraron una reducción de marcadores de células germinales (SOX2, POU5F1, DPPA2, DPPA4 y NANOG, y un aumento de marcadores de células de Sertoli CYP26B1, SCF and SRC (P


Publicado en: Edición 71 - diciembre 2018, Revisión de Temas, Uncategorized
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