Edición 70 - Octubre 2018 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 70

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina. 

Para la Sección Revisión de Temas de este número de Endocrinologia Pediátrica On Line hemos seleccionado una publicación reciente del Journal of Molecular Endocrinology (61:T187-T198, 2018) por Rhonda D Kineman y col.:

40 AÑOS DE IGF1

Comprendiendo los roles, específicos de tejido, del IGF1/IGF1R en la regulación del metabolismo, usando el sistema Cre/loxP.

Rhonda D Kineman1,2 , Mercedes del Rio-Moreno1 and André Sarmento-Cabral1.

1, Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Department of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois, USA, y 2, Research and Development Division, Jesse Brown VA Medical Center, Chicago, Illinois, USA.

Resumen
Está claro que el factor de crecimiento insulino-simil-1 (IGF1) es importante en el mecanismo del crecimiento y en la regulación del metabolismo. El IGF1 que se encuentra en la circulación es primariamente producido por los hepatocitos del hígado, pero los hepatocitos maduros sanos no expresan niveles apreciables del receptor de IGF1 (IGF1R). Por lo tanto, se acepta que las acciones metabólicas del IGF1 son mediadas por efectos extra-hepatocitos. Debido a la homología estructural y funcional entre la señalización del IGF1/receptor de IGF1 y la del receptor de insulina (INSR), y al hecho de que el IGF1, el IGF1R y el INSR se expresan en la mayoría de los tejidos del cuerpo, es difícil separar las contribuciones específicas en los distintos tejidos, del complejo IGF1/IGF1R, en el mantenimiento de las funciones metabólicas de todo el organismo. Para eludir este problema, en los últimos 20 años los investigadores recurrido a la ayuda del sistema Cre/loxP para manipular el IGF1/IGF1R en una manera dependiente del tejido, y más recientemente, en una manera dependiente de la edad. Estos estudios han revelado que el IGF1/IGF1R puede alterar la función extra hepatocito para regular los estímulos hormonales y/o el flujo de nutrientes que modifiquen el metabolismo de lípidos y carbohidratos en el hígado. Estas acciones no son mutualmente exclusivas, pero sirven para integrar la función de todos los tejidos con el fin apoyar las necesidades metabólicas del organismo.

Extractos

Introducción
“La recombinación Cre-Lox es una tecnología de recombinación sitio-específica para llevar a cabo deleciones, inserciones, translocaciones, e inversiones en sitios específicos del DNA (en español ADN) de las células. Permite que la modificación del ADN sea dirigida a sitios específicos o que sea desencadenada por estímulos externos específicos. Se puede implementar tanto en células eucariotas como procariotas. Este sistema ha sido particularmente útil para ayudar a los neuro-científicos a estudiar al cerebro, en el cual tipos celulares y circuitos neuronales complejos se asocian para generar el conocimiento y el comportamiento” (Wikipedia).
En el hígado sano, se requiere la señalización de la hormona de crecimiento (GH), a través del receptor de GH (GHR) por la vía (GHR)/JAK2/STAT5B para mantener la expresión de IGF1, ALS, e IGFBP3 por parte del hepatocito. El IGF1 y la GH trabajan juntos para promover el crecimiento de la estatura, así como modular funciones metabólicas en el adulto. Las acciones metabólicas del IGF1 son también reguladas en forma extra hepática. El IGF1/IGF1R pueden alterar la función extra-hepatocito para regular los estímulos hormonales al hígado y/o alterar el metabolismo de carbohidratos y lípidos controlando el flujo de nutrientes hacia el hígado, no siendo estas acciones mutuamente excluyentes, sino que sirven para integrar la función de todos los tejidos en respuesta a las necesidades metabólicas del organismo.

El IGF1 puede indirectamente regular el metabolismo en los hepatocitos a través de la modulación de los estímulos hormonales.
La disminución del IGF1 específicamente en los hepatocitos, aumenta la GH. En los modelos de ratas en los que los niveles del IGF1 son menores del 20% del de los controles, los niveles de GH se elevan, pero el crecimiento estructural se mantiene relativamente normal. Cuando los niveles circulantes de IGF1 disminuyen aún más, disminuye también el crecimiento de los huesos, pero no al extremo observado en los ratones con KO de IGF1 corporal total. Por lo tanto estos estudios revelaron que el IGF1 producido localmente es crítico para mantener el crecimiento normal durante el desarrollo.
Estos estudios también indicaron que el IGF1 circulante, derivado del hígado, media sus efectos controlando la secreción de GH.
El fenotipo metabólico de los ratones con deficiencia de IGF1 en el hepatocito es consistente con un aumento de las acciones de la GH, antagonizando las acciones de la insulina e incrementando la oxidación lipídica. También, la GH puede promover la lipolisis de la grasa blanca en condiciones fisiológicas estando relativamente sin oposición por la insulina, o a niveles pato-fisiológicos, como en la acromegalia. En el ámbito de la fisiología normal, estas acciones de la GH son importantes en condiciones de ayuno, cuando los niveles de insulina e IGF1 son bajos y los de GH son altos, ayudando a priorizar  la utilización de los nutrientes hacia los lípidos, para mantener los niveles de glucosa circulantes y la función neuronal.

El IGF1 actúa a través del IGF1R para inhibir la función somatotrófica. 
La GH es producida por una sub-población de células de hipófisis anterior, llamada somatotróficas. La regulación de la somatotrófica es dependiente de neuropéptidos hipotalámicos, GHRH y somatostatina (SST), que estimulan e inhiben la secreción de GH, respectivamente.
La GH se libera hacia la circulación sistémica de una manera pulsátil, y las características de esta liberación definen las funciones. La GH interacciona con numerosos tejidos blanco, incluyendo al hepatocito, para estimular la síntesis de IGF1.
La GH y la IGF1 se retroalimentan a nivel del hipotálamo para regular recíprocamente a las acciones de SST y GHRH en las células somatotróficas, y controlar la secreción de GH. Las células somatotróficas hipofisarias expresan tanto el IGF1R y el INSR, pero in vitro el IGF1 funciona exclusivamente vía el IGF1R, no el INSR, para inhibir la función somatotrófica. Tanto la retroalimentación central como la hipofisaria son críticas para mantener los niveles apropiados de GH.
La insulina estimula la captación de glucosa y la síntesis y el almacenamiento de lípidos por tejido adiposo blanco (white adipose tissue, WAT), y actúa directamente en los hepatocitos suprimiendo la producción de glucosa, estimulando la de glucógeno y la de lípidos e inhibiendo la de VLDL (very low density lipoproteins) y triglicéridos. También se requiere insulina para la expresión máxima de IGF1 en los hepatocitos, aumentando la expresión del gen del IGF1 y manteniendo la del GHR. También, e importante para esta revisión, es necesaria la señalización intacta del IGF1R para mantener una función normal de las células-β. Los ratones IGF1R KO tienen una disminución de Glut2 y glucoquinasa y de la liberación de insulina estimulada por glucosa y arginina.
En conjunto, estas observaciones sugieren que el IGF1 actúa en asociación con la insulina para lograr una función de la célula-β óptima y permitir una liberación de insulina apropiada en respuesta a la estimulación por los nutrientes. Además, la pérdida de un receptor podría compensar, en parte, la pérdida del otro.

El IGF1 actúa a través del IGF1R para estimular la función de las células-β.
El fenotipo metabólico de los ratones con deficiencia de IGF1 en el hepatocito es consistente con un aumento de las acciones de GH, donde GH antagoniza las acciones de la insulina y estimula la oxidación de los lípidos. Además, la GH promueve la lipolisis del tejido adiposo blanco en condiciones fisiológicas. En el contexto de la fisiología normal, estas acciones de la GH son importantes bajo condiciones de ayuno, cuando los niveles de GH e insulina son bajos y los de GH elevados, ayudando desviar la utilización de los nutrientes hacia los lípidos, y a mantener niveles circulantes de glucosa que aseguren una función neuronal adecuada.

El IGF1 actúa a través del IGF1R para estimular la producción de hormonas tiroideas.
La hormona tiroidea, en condiciones de ayuno, disminuye la sensibilidad a la insulina, promueve la lipólisis, y directamente estimula la salida de la glucosa. El rol directo sobre la producción hepática de IGHF1 parece ser específico de especie y dependiente de la concentración. Sin embargo, el IGF1 puede estimular directamente la producción de hormona tiroidea. Esta acción directa del IGF1 sobre la función tiroidea podría explicar, en parte, el hipotiroidismo subclínico observado en pacientes con deficiencia aislada de GH. Sin embargo, las acciones del IGF1 independientes de GH son algo controvertidas.

El IGF1 actúa a través del IGF1R para estimular el desarrollo y la función de las células de la granulosa (estrógenos)
Los estrógenos tienen efectos profundos en las funciones metabólicas globales, como lo ejemplifican el aumento de la prevalencia de la obesidad, la resistencia a la insulina, diabetes, e hígado graso de las mujeres post-menopáusicas comparadas con las mujeres que ciclan normalmente. Los estrógenos pueden estimular el desarrollo de la producción hepática de IGF1, pero a niveles altos, antagonizan las acciones de la GH.
Evidencias recientes indican que el IGF1 actúa directamente para modular el desarrollo y función de las células de la granulosa.
La inhibición de la señalización del IGF1R in vivo e in vitro usando siRNA o estrategias farmacológicas, bloquea la capacidad del IGF1 de aumentar la producción de las enzimas esteroidogénicas, mediada por FSH, en las células de la granulosa. Además, los animales KO para el receptor de células de la granulosa, generados por entrecruzamiento de ratones Igf1rfl/fl con ratones heterocigotas transgénicos para ambos Esr2-Cre y Cyp19-Cre, requeridos para recombinación máxima, dan lugar a falta de crecimiento folicular y producción de estrógenos, además de infertilidad. Hay que notar que usando la misma estrategia para noquear el INSR en las células de la granulosa no se obtienen los mismos resultados. Los autores especulan que la reducción de la secreción de IGF1 en las células de la granulosa en situaciones catabólicas podría contribuir a la infertilidad.

El IGF1R y el INSR parecen compensarse a sí mismos para estimular el desarrollo y la función de las células suprarrenales y de Leydig
Los animales con KO combinado IGFIR/INSR tienen insuficiente desarrollo de las células suprarrenales y de Leydig con producción baja de glucocorticoides y testosterona.        
Los glucocorticoides, derivados de corteza suprarrenal, estimulan la producción de glucosa en el hígado, antagonizan las acciones de la insulina, y disminuyen la secreción de insulina de las células β pancreáticas. Los receptores de glucocorticoides (GRs) interaccionan físicamente con STAT5B en el hígado para estimular IGF1 y ALS, pero en niveles altos, pueden disminuir la producción de IGF1, en parte actuando sobre el hipotálamo para disminuir la secreción de GH.
Los andrógenos tienen efectos dependientes de género sobre el metabolismo, muchos de los cuales son mediados por la conversión a estrógenos por la aromatasa. Los andrógenos trabajan en combinación con GH/IGF1 para estimular el crecimiento de esquelético y muscular. Todavía no se han creado modelos apropiados para testear como el IGF1, directa e independientemente, puede mediar la función de la corteza suprarrenal y de las células de Leydig en los adultos, y como estas acciones influenciarán últimamente las funciones metabólicas. Debe también tenerse en cuenta que el IGF1 también pude estimular la fertilidad masculina vía regulación de la célula de Leydig; sin embargo, la manipulación Sertoli-específica del binomio IGF1/IGF1R no se ha publicado aún.

El IGF1 actúa a través del IGF1R para estimular la activación de los macrófagos M2-simil
Últimamente se conoce que los macrófagos pueden transitar del estadio pro-inflamatorio (M1) al anti-inflamatorio (M2), en el cual las citoquinas diferenciadas expresadas ejercen influencias en el metabolismo del tejido adiposo y del hígado. En general, el fenotipo M1 se asocia a la resistencia a la insulina. Así mismo, los macrófagos M2 muestran alta expresión de IGF1, relativa a la de la relación M0/M1 de macrófagos. El knockout del IGF1R en el linaje mieloide, que incluye a los macrófagos, mediante el entrecruzamiento de ratones Igf1rfl/fl con ratones LysM-Cre, reduce la expresión de marcadores M2. Cuando estos ratones fueron expuestos a una dieta alta en grasas, se volvieron más obesos y resistentes a la insulina, comparados con sus contrapartes con IGF1R intacto.
Estos resultados indican que el IGF1 estimula el fenotipo anti-inflamatorio de los macrófagos que podría proteger contra el desarrollo de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad.

El IGF1 puede indirectamente regular el metabolismo (vía hepatocito) modificando el desarrollo y la función de tejidos metabólicos clásicos
El IGF1 actúa a través del IGF1R para estimular directamente la función del tejido adiposo
El tejido adiposo es esencial para almacenar nutrientes y controlar la homeostasis glucosa/lípidos, en la cual la ausencia de tejido adiposo (lipodistrofia) se asocia con resistencia a la insulina extrema e hígado graso. La obesidad inducida por dieta también se asocia con resistencia a la insulina adiposa y desarrollo de hígado graso. Los adipocitos KO para el INSR tienen un fenotipo metabólico más severo, mientras que la pérdida combinada de ambos IGF1R e INSR resulta en lipodistrofia y acumulación de grasa en hígado y músculo. Aunque se necesitan más estudios para comprender el pleno impacto de la señalización de IGF1 en los hepatocitos, está claro que las acciones del IGF1 son diferentes de las de la insulina, y que ambas se requieren para la maduración completa y la función adulta de los adipocitos.

El complejo IGF1/IGF1R juega un rol dependiente de la edad en el desarrollo y función del músculo
Los músculos activos oxidan a los lípidos para obtener energía y promover la salud metabólica general. Durante el desarrollo de los miocitos, predomina la expresión del IGF1R, mientras que en el músculo diferenciado predomina la expresión del INSR. El entrecruzamiento de ratones Igf1rfl/fl con ratones mef-2c-73k promotor-Cre expresa, en etapas tempranas del desarrollo, una formación incompleta de las fibras musculares y una disminución del peso del músculo, pero no tiene influencia sobre la homeostasis de la glucosa. En contraste con los modelos KO específicos de músculo, los modelos de ratones IGF1R-lisina-arginina (MKR) dominante negativo en músculo y corazón son diabéticos, con resistencia a la insulina en músculo, hígado y tejido adiposo. La señalización de la insulina, no la del IGF1, parece ser la dominante en lo que respecta al control de la función del musculo esquelético maduro y cardíaco adulto.

En suma
Aunque los modelos Cre/loxP tienen limitaciones, el uso de ellos ha permitido refinar el conocimiento relativo a explicar cómo el binomio IGF1/IGF1R regula el metabolismo, independientemente de las acciones de la insulina. Queda claro a partir de estos estudios que el IGF1/IGF1R actúa en muchos tejidos afinando los mecanismos metabólicos, abriendo la posibilidad en estudios futuros de profundizar diferencias en sus roles, dependientes de la edad y del tipo de tejido, tanto en la salud como en la enfermedad.


Publicado en: Edición 70 - Octubre 2018, Revisión de Temas
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