Edición 66 - Diciembre 2017 / Revisión de Temas

Revisión de Temas – Ed. 66

Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky, Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

En esta Sección comentaremos, A) algunas comunicaciones libres presentadas en el 10th INTERNATIONAL  MEETING OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY, que se llevó a cabo recientemente en Washington, DC, USA (10-12 SEPTIEMBRE 2017), y a continuación, B) dos publicaciones recientes sobre dos nuevos conceptos en endocrinologíaB1) el rol de los microRNAs en la ovulación y B2) el posible rol de la kisspeptina sobre la suprarrenal fetal humana.

A) 10th INTERNATIONAL MEETING OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY.

Sección de Comunicaciones Libres (CL), Viernes 15 de Septiembre de 2017:

TEMA: Crecimiento y Eje GH/IGF  

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EL MODELO DE RATÓN “KNOCK-IN PAPPA2 P.ALA1034VAL” RECAPITULA A UNA MUTACIÓN HUMANA EN PAPPA2 ASOCIADA CON TALLA BAJA. Andrew Dauber, MD; Melissa Andrew, BS/BA; Lihong Liao, MD; Vivian Hwa, PhD, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, United States. 

Objetivos: La proteína plasmática asociada a la gestación A2 (PAPP-A2), una metaloproteinasa, es un regulador clave de la biodisponibilidad del IGF-1 circulante. El IGF-1 circula en un complejo ternario con la proteína ligadora de IGF, IGFBP3 (y también la IGFBP5) y la subunidad ácido-lábil. Se ha planteado la hipótesis de que la ruptura de la ligadura de IGF-1/IGFBP3 (e IGF-1/IGFBP5) por parte de PAPP-A2 genera IGF-1 libre, necesario para su bioactividad. El rol crítico del  PAPP-A2 está apoyado por la identificación de la primera mutación homocigota con pérdida de función en PAPPA2 identificada en pacientes con retardo de crecimiento postnatal y niveles marcadamente bajos de IGF-1 libre, a pesar de nivel elevados totales de IGF-1. Una de las dos mutaciones identificadas fue una mutación missence, p.Ala1033Val, localizada corriente abajo del dominio peptidasa. Los autores demostraron que esta proteína mutante recombinante, cuando fue comparada con la proteína PAPPA2 salvaje, sobre-expresadas ambas en sistemas reconstituidos en células HEK293, fue funcionalmente inactiva, ya que no pudo proteolizar a las proteínas IGFBP3 ni IGFBP5. Para validar más aún el significado biológico de esta mutación missence, crearon un modelo de ratón homólogo, con esta mutación. Métodos: Se generó con éxito un modelo de ratón in vivo knock-in (KI) Pappa2 p.Ala1034Val (B6D2F1/J), usando metodología CRISPR/CAS9. Luego de fenotipificar los ratones, se midió el IGF-1 libre y a la IGFBP3 intacta por ELISA. Resultados: Los perfiles de crecimiento postnatal de los KI homocigotas (n=10) a los 16 días de vida, indicaron pesos 17.7% ± 3.0% inferiores que los de los salvajes (n=8), PConclusiones: El modelo de ratón KI recrea las características de biodisponibilidad reducida de IGF-1, y perfiles de crecimiento postnatales reducidos observados en los pacientes. Están en marcha investigaciones para determinar si el tratamiento de los ratones KI con PAPPA2 es capaz de recuperar el fenotipo de crecimiento disminuido.

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PESQUISA GENÉTICA DE PACIENTES CON DEFICIENCIA DE GH:  FRECUENCIA DE MUTACIONES, FENOTIPOS, Y RESULTADOS DE CRECIMIENTO. Roland W Pfäffle, MD; Jürgen Klammt, PhD; Heike M Pfäffle, MTA, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Serge Amselem, MD, Hôpital d’Enfants Armand-Trousseau , Paris, France; Marie Legendre, PhD, Hôpital Trousseau , Paris, France; Marie-Laure Sobrier, PhD, Inserm US013 , Paris, France; Christopher J Child, PhD; Christine Jones, PhD; Alan G Zimmermann, PhD, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, United States; Werner F Blum, MD, University of Giessen, Giessen, Germany.

Objetivos: La deficiencia congénita de GH (DGH) puede ser causada por mutaciones en genes involucrados en el desarrollo hipofisario, en la síntesis, o en la secreción de GH. Los defectos en los genes GH1 y  GHRHR habitualmente producen DGH aislada (DGHAis). Los defectos en genes de factores de trascripción (GLI2, HESX1, LHX3, LHX4, SOX3, PROP1, POU1F1) que forman a la hipófisis en desarrollo y especifican a las células productoras de hormonas, causan  deficiencias múltiples de hormonas hipofisarias (DMHH). Se utilizó el Análisis Sub-data de DNA GeNeSIS para investigar la frecuencia de mutaciones, variabilidad en los fenotipos, y ganancia de talla final (TF) en pacientes tratados con GH, con y sin mutaciones. Métodos: polimorfismo conformacional de cadena simple (PCCS), cromatografía líquida desnaturalizante de alta performance, y secuenciación directa, basadas en gen candidato, en pacientes con DGHAis, o DGHMúltiple. Las variants en DNA se clasificaron en patogénicas de acuerdo con los estándares del el American College of Medical Genetics and Genomics, La TF se definió por al menos uno de los siguientes parámetros: cierre de las epífisis, velocidad de crecimiento Resultados: La frecuencia de las mutaciones detectadas se muestra en la tabla. Los datos basales (media ±SD y p=0.005, a menos que esté especificado) difirieron significativamente entre los pacientes con  (N=92)  sin mutaciones (N=825), incluyendo edad en (a) 5.7±4.2 vs 7.3±4.7, SDS de talla -4.1±2.2 vs -2.9±1.5; Talla menos talla-target en SDS –4.0±2.0 vs -2.4±1.6; velocidad de crecimiento SDS –2.3±2.0 vs – 1.5±1.9, p=0.02; mediana del pico de velocidad de crecimiento 1.1 vs 3.8 μg/L; IGF-1 SDS -5.9±3.5 vs –3.4±3.3. En aquellos que alcanzaron TF, las características significativamente diferentes entre aquellos con mutaciones (N=24) y aquellos sin mutaciones (N=191) fueron: edad en la base (a) 7.4±4.3 vs 9.4±4.2, p=0.03; talla SDS -4.1±2.3 vs –2.9±1.2; talla menos talla target SDS -4.1±2.1 vs -2.3±1.5; mediana del pico de GH bajo estimulo 1.0 vs 4.7 μg/L; GH Duración de la terapia en años 10.7±4.4 vs 7.7±4.0; & ganancia en TF SDS 3.4±1.4 vs 2.0±1.4. Conclusiones: Los niños con DGH son candidatos para tests de ADN en genes involucrados en el desarrollo hipofisario, síntesis de GH y secreción de GH. Los pacientes que tuvieron mutaciones fueron más jóvenes, y tuvieron deficiencias más severas que los que no tuvieron mutaciones. La ganancia en TF luego de la terapia con GH fue mayor, posiblemente porque iniciaron la terapia más temprano. El análisis del ADN puede ayudar en decisiones relacionadas con la evolución clínica de la insuficiencia y el resultado del tratamiento.

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MECANISMOS DE LA RESISTENCIA A LA HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)  EN EL CARTILAGO DE CRECIMIENTO, MEDIADA POR EL FGF21 (FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLASTICO21), EN LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS DE LOS NIÑOS. Jayna N Mistry, MRes; Gerard Ruiz-Babot, PhD, Queen Mary University of London, London, United Kingdom; Farasat Zaman, PhD, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; Lars Sävendahl, MD, PhD, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; Leonardo Guasti, PhD; Leo Dunkel, MD, PhD, Queen Mary University of London, London, United Kingdom.

Objectivos: El FGF21 es una hormona esencial que regula los procesos metabólicos de la adaptación al ayuno; induciendo la glucogénesis, la oxidación de los ácidos grasos, y la cetogénesis. Se ha sugerido que la desnutrición y la inflamación crónica elevan los niveles de FGF21, induciendo resistencia a la GH y subsecuente atenuación del crecimiento longitudinal y la condrogénesis del cartílago de crecimiento, tanto en el ratón como en el humano, y por mecanismos desconocidos. Los autores proponen que la exposición crónica a un ambiente rico en FGF21 promueve resistencia a la GH por acción directa sobre los condrocitos humanos. El objetivo de este estudio fue identificar el interjuego mecanístico del FGF21 en la señalización del receptor de GH (GHR) y en la resistencia a la GH. Métodos: Se generaron líneas estables de células Hek-293 expresando el GHR humano y se midió el FGF21 y la expresión del complejo receptor (FGFR1/ β-KLOTHO). Se realizó inmunohistoquímica para la localización del complejo receptor (FGFR1/ β-KLOTHO) y de correceptores dentro de la zonación del cartílago de crecimiento. Se evaluaron la vida media de GHR y la activación de mediadores clave de la señalización de GHR en líneas celulares estables y/o explantos de cartílago de crecimiento humano, STAT5, el regulador negativo SOCS2, y el IGF-1 en presencia y ausencia de rhGH y rhFGF21. Para la validación del significado clínico, se midieron FGF21 y IGF-1 en forma seriada en pacientes peripuberales con enfermedad de Crohn. Resultados: Se confirmó en líneas estables la expresión de FGFR1 iiic/β-KLOTHO, y la integridad molecular de la señalización de GHR. En el cartílago de crecimiento humano se localizaron el FGF21 y los co-receptores en las zonas proliferativa y pre-hipertrófica. La exposición crónica al FGF21 redujo significativamente la vida media del GHR, y la GH indujo la fosforilación de STAT5, mientras que se incrementó la expresión de SOCS2. Estudios ex vivo en explantos de cartílago de crecimiento confirmaron los hallazgos in vitro, mientras que se observó que incrementos en FGF21 aumentaron la expresión de SOCS2 y suprimieron la del IGF-1. Se encontró una asociación negativa (p<0.005) de FGF21 con niveles de IGF-1 en pacientes peripuberales con enfermedad de Crohn. Conclusiones: La exposición crónica a FGF21 inhibe a los principales mediadores de GHR, jugando un rol central en la resistencia a la GH secundaria a enfermedades crónicas de los niños.

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REGULACION DE LA DIFERENCIACION DE LOS CONDROCITOS DEL CARTILAGO DE CRECIMIENTO POR microRNAs ESPECIFICOS. Youn Hee Jee, MD; Jinhee Wang, PhD; Melissa Jennings, Post-bac, NICHD/NIH, Bethesda, MD, United States; Ola Nilsson, Professor, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden; Julian C. Lui, PhD; Jeffrey Baron, MD, NICHD/NIH, Bethesda, MD, United States

Objetivos: La condrogénesis del cartílago de crecimiento (CaCr) es el proceso fundamental que dirige el crecimiento linear en niños y, consecuentemente, las alteraciones de la condrogénesis causan talla baja. En el CaCr, los condrocitos experimentan una diferenciación secuencial para formar las zonas de reposo, (ZR), proliferativa (ZP), y zona hipertrófica (ZH). El rol importante de los microRNAs en el CaCr se demostró luego de la ablación del dicer, específico del cartílago, una enzima esencial para la biogénesis de los microRNAs. En este trabajo, se buscó identificar microRNAs específicos que regulan la diferenciación de los condrocitos de ZP a ZH. Métodos: Zonas individuales específicas se aislaron por microdisección de las tibias proximales de ratas de 4 dias de vida. Mediante la utilización de Nanostring y secRNA, lograron identificar microRNAs que están inhibidos  en la ZH comparando con la ZP ((>2 veces y FDR(veces log de cambio)3) y los cambios en la expresión (RT-PCR) de genes durante la transición de ZP a ZH. Resultados: Se seleccionaron por análisis prioritario 4 microRNAs (mir-369-3p, mir-374-5p, mir-379-5p, mir-503-5p) que fueron inhibidos en la ZH respecto de la ZP. Cuando se transfectaron inhibidores de estos microRNAs a condrocitos, disminuyó la proliferación (38, 26, 46, 49%, respectively, P<0.001) vs controles (mezcla de microRNAs). Tres de estos inhibidores (de: mir-374-5p, mir-379-5p, mir-503-5p) también aumentaron la expresión de genes fisiológicamente estimulados en la ZH: indian hedgehog (IHH) (7.6, 6.9, 8.0-veces de aumento, respectivamente, P<0.01), bone morphogenetic protein2 (Bmp2) (7.6, 5.4, 5.6-fold, P=0.008, 0.06, 0.047), Bmp6 (3.5, 2.9, 3.2-fold, P=0.008, 0.06, 0.047), y  collagen type X alpha 1 chain (Col10a1)(5.3, 4.5, 4.4-fold, P=0.015, 0.051, 0.04). Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que mir-374-5p, mir-379-5p, y mir-503-5p son inhibidos en la transición de ZP a ZH, y por lo tanto contribuyen a la inhibición de la proliferación y estimulan la diferenciación hipertrófica, pasos importantes en la formación de hueso endocondral en el CaCre.     

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RESPUESTA AL rhIGF-1 LUEGO DE DOS AÑOS DE TERAPIA EN DOS PACIENTES CON DEFICIENCIA DE PAPP-A2.  Maria T Muñoz-Calvo, MD, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús/Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain; Vicente Barrios, PhD, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, CIBEROBN, Madrid, Spain; Jesus Pozo, MD, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús/Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain; Gabriel Á. Martos-Moreno, MD; PhD., Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. UAM. , Madrid, Spain; Federico Hawkins, MD; PhD, Hospital 12 de Octubre/Universidad Complutense, Madrid, Spain; Julie A Chowen, PhD, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, CIBEROBN, Madrid, Spain; Luis A Perez-Jurado, MD, Universidad Pompeu Fabra, Barcelona, Spain; Claus Oxvig, PhD, Aarhus University, Aarhus, Denmark; Jan Frystyk, MD, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; Jesús Argente, MD, PhD, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. UAM, Madrid, Spain.

Objectivos: PAPP-A2 es una metaloproteinasa que corta al IGFBP3 y al IGFBP5. Recientemente se ha descripto la primera mutación en el gen PAPP-A2 que causa un retardo en el crecimiento post natal en los humanos con características esqueléticas específicas, debida a una disminución de la biodisponibilidad del IGF-1.

Los objetivos son: 1. Determinar los parámetros auxológicos, hormonales, y metabólicos luego de la administración de rhIGF-1 a dos pacientes con ausencia completa de actividad PAPP-A2. 2. Evaluar la seguridad de este tratamiento luego de 2 años. Métodos: El estudio incluyó dos hermanos prepuberales, una niña de 10.5 años de edad (paciente 1) y un varón de 6 años de edad (paciente 2). Ambos pacientes exhibieron niveles muy altos de IGF-I, IGF-II, ALS, IGFBP3 y IGFBP5, así como un fenotipo similar con estatura baja debida a una mutación con corrimiento del marco de lectura en el exón 3 del gen PAPP-A2 (p.D643fs25*), y actividad indetectable de PAPP-A2. Ambos hermanos fueron tratados con rhIGF-1 con dosis progresivas (40, 80, 100 y 120 μg/kg), dos veces por día, durante dos años. Luego de 6 meses de tratamiento con rhIGF-1, el paciente 1 entró en pubertad (Tanner II). En un intento de mejorar su talla final, recibió Triptorelin (3.75 mg/28 d). Resultados: El tratamiento con rhIGF-1 aceleró la velocidad de crecimiento, mejorando claramente el SDS de talla de acuerdo a sexo y edad en ambos pacientes, a los 6 m, 12 m, y 24 m de terapia. El rhIGF-1 aumentó la bioactividad de IGF-1 a los 60-120 min de administrado. Doce horas después del tratamiento, los niveles en suero de IGF-1 total, bioactivo, e IGFBB-3 fueron similares a los valore pre-tratamiento. Al año de tratamiento, se normalizó la hiperinsulinemia de ayuno (paciente 1: 11 μU/mL; paciente 2: 8 μU/mL), con glucemia y hemoglobina glicosilada normales. El tratamiento con rhIGF-1 produjo un aumento del contenido mineral total (DXA) (paciente 1: 23% y paciente 2: 30%) luego de dos años. Ninguno de los pacientes experimento episodios de hipoglucemia o hiperglucemia, o ningún otro efecto secundario. Conclusiones: El tratamiento con rhIGF-1 en los niños con deficiencia de PAPP-A2 mejora el crecimiento luego de dos años, sin efectos adversos aparentes.

Sección de Comunicaciones Libres (CL). Viernes Septiembre 15, 2017, 7:30-8:30am

TEMA: Síndromes

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LA IDENTIFICACION DE  MUTATIONES EN SMCHD1 EN UNA FORMA SEVERA DE SINDROME DE KALLMANN (SK) CON AUSENCIA DE LA NARIZ (ARRINIA) EJEMPLIFICA LA COMPLEJIDAD DE LOS FENOTIPOS EXTREMOS EN EL DESCUBRIMIENTO DE GENES DE LA REPRODUCCION HUMANA. Natalie D Shaw, MD, National Institute of Environmental Health Sciences, Durham, NC, United States; Harrison Brand, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Zachary A Kupchinsky, PhD, DUKE UNIVERSITY MEDICAL CENTER, DURHAM, NC, United States; Hemant Bengani, PhD, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Lacey Plummer, BS/BA, Reproductive Endocrine Unit of the Department of Medicine, Massachusetts General Hospital , Boston, MA, United States; Takako I Jones, PhD, University of Massachusetts, Worcester, MA, United States; Serkan Erdin, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Kathleen A Williamson, MD, Institution of Genetics and Molecular Medicine, University of Endinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Joe Rainger, PhD, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Alexei Stortchevoi, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Kaitlin Samocha, PhD, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, United States; Benjamin B Currall, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Donncha S Dunican, MD, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Ryan L Collins, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Jason R Willer, PhD, Duke University Medical Center, Durham, NC, United States; Angela Lek, PhD, Harvard Medical School, Boston, MA, United States; Monkol Lek, PhD, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, United States; Malik Nassan, MD, Mayo Clinic, Rochester, MN, United States; Shahrin Pereira, BS/BA; Tammy Kammin, MS/MA, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, United States; Diane Lucente, MS/MA; Alexandra Silva, BS/BA; Catarina M Seabra, BS/BA; Colby Chiang, PhD; Yu An, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Morad Ansari, PhD, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Jacqueline K Rainger, PhD, Institue of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Shelagh Joss, PhD, South Glasgow University Hospitals, Glasgow, United Kingdom; Jill Clayton Smith, MD, Institute of Human Development, Manchester Centre for Genomic Medicine, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre (MAHSC), Manchester, United Kingdom; Margaret F Lippincott, MD; Syliva S Singh, MD; Nirav Patel, BS/BA; Jenny W Jing, BS/BA, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Jennifer R Law, MD, University of North Carolina, Chapel Hill, NC, United States; Nalton Ferraro, MD, Boston Children’s Hospital, Boston, MA, United States; Alain Verloes, MD, Robert Debre Hospital, Paris, France; Anita Rauch, MD, Univeristy of Zurich, Schlieren-Zurich , Switzerland; Katharina Steindl, MD; Markus Zweier, MD, University of Zurich, Schlieren-Zurich, Switzerland; Ianina Scheer, MD, Children’s Hospital, Zurich, Switzerland; Daisuke Sato, MD, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan; Nobuhiko Okamoto, MD, Osaka Medical Center and Research Institute for Maternal and Child Health, Osaka, Japan; Christiana Jacobsen, MD, Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, United States; Jeanine Tryggestad, MD, Universtiy of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK, United States; Steven D. Chernausek, MD, University of Oklahoma Health Science Center, Oklahoma City, OK, United States; Lisa A Schimmenti, MD, Mayo Clinic, Rochester, MN, United States; Benjamin Brasseur, MD, University of Miami Leonard M. Miller Schoolof Medicine, Miami, FL, United States; Claudia Cesaretti, MD, Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy; Jose E Garcia-Ortiz, MD, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Mexico; Tatiana Pineda Buitrago, MS/MA, Universitario de San Jose, Bogota, Colombia; Orlando Perez Silva, MD, de Medicina de Colombia, Bogota, Colombia; Jodi D Hoffman, MD, Tufts Medical Center, Boston, MA, United States; Wolfgang Muhlbauer, MD, ATOS Klinik , Munich , Germany; Klaus W Ruprecht, MD, University Hospital of the Saarland, Homburg, Germany; Bart L Loeys, MD, University of Antwerp and Antwerp University Hospital, Antwerp, Belgium; Masato Shino, MD, Gunma University Graduate School of Medicine, Gunma , Japan; Angela M Kaindl, MD, Charite- University Medicine Berlin and Berlin Institute of Health, Berlin, Germany; Ravikumar Balasubramanian, MD; et E Hall, MD; Stephanie B Seminara, MD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Daniel Macarthur, PhD, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, United States; Steven A Moore, MD, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA, United States; Koh-Ichiro Yoshiura, MD, Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki, Japan; James F Gusella, MD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Joseph A Marsh, PhD, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; John M Graham, Jr, MD, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, United States; Angela E Lin, MD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Nicholas Katsanis, PhD, DUKE UNIVERSITY MEDICAL CENTER, Durham, NC, United States; Peter L Jones, PhD, University of Nevada, Reno, NV, United States; William F Crowley, Jr, MD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Erica E Davis, PhD, DUKE UNIVERSITY MEDICAL CENTER, Durham, NC, United States; David R Fitzpatrick, MD, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Michael E Talkowski, PhD, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States; Chie-Hee Cho, MD, University Hospital of Bern, Bern, Switzerland; Cynthia C Morton, MD, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, United States; Richard R Meehan, PhD; Veronica Van Heyningen, MD, Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom; Eric C Liao, MD, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, United States

Objetivos: El estudio de pacientes con fenotipos clínicos extremos es una estrategia eficiente para el descubrimiento de genes. Aprovechando la complejidad y dimensión de los fenotipos clínicos extremos de los sujetos con hipogonadismo hipogonadotrófico (HH), se utilizó este enfoque en un grupo de sujetos con SK que presentaban ausencia completa de la nariz (arrinia). Métodos: A través de un consorcio internacional, se pudo expandir la cohorte a 41 casos, realizar secuenciación completa del exoma (WES), y definir su espectro de fenotípico reproductivo completo. Resultados: La existencia de mutaciones raras en los datos obtenidos de las WES llevó a utilizar esta información en un grupo de sujetos con síndrome de Kallmann comparando casos vs controles (test ExAC), para identificar al gen SMCHD1 (structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1)que presentó una una mutación rara que excedía la expresión esperada. En efecto el 86% de los casos tuvieron una variante missense heterocigota en SMCHD1 que codifica a un repressor epigenético causante de una forma rara de distrofia muscular. SMCHD1 se expresa en el epitelio olfatorio humano. Un tejido altamente relevante en la arrinia y en la ontogenia del GnRH. Los casos poseían ninguna variante de secuencias raras asociada a SK. La función reproductive se evaluó en 22 varones y en 10 mujeres; 97% tuviron HH, criptorquidismo, microfalo, o amenorrea. Tres pacientes tuvieron perfiles de GnRH apulsátiles, consistentes con deficiencia de GnRH, y la administración fisiológica de GnRH indujo ovulación en una mujer y en un varón (con testículos eutópicos) una respuesta exagerada de FSH con aumento modesto de T, sugiriendo coexistencia de resistencia testicular. La neuroimagen reveló ausencia de estructuras olfatorias. En tres familias multiplex, el gen SMCHD1 segregó con arrinia o subfenotipos (anosmia) pero no con SK, indicando que el HH tendría una penetración incompleta, o estaría expresado en forma variable, compatible con oligogenicidad. La supresión de SMCHD1 en el zebrafish produce un cartílago facial aberrante y un nervio terminal GnRH inmunopositivo mucho más corto. En los pacientes con arrinia, la secuenciación RNA en células sanguíneas vs familiares no afectados reveló alteraciones en la expresión de los genes craneofaciales pero no de genes SK. Conclusiones: 1) Las alteraciones del gen SMCHD1 causan un amplio espectro de fenotipos con penetración incompleta y expresión variable, sugiriendo pleiotropia, oligogenecidad, y modificadores ambientales. 2) las modificaciones epigenéticas, y 3) los pacientes SK con fenotipos extremos apotan conocimientos genéticos críticos sobre la función reproductiva humana.       

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PERFIL METABOLOMICO DE LA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I, SEVERA (HURLER) VERSUS ATENUADA.

Lynda E Polgreen, MD; Patricia I Dickson, MD; Jennifer K Yee, MD; Kent D Taylor, PhD, Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA, Torrance, CA, United States; David Elashoff, PhD, UCLA, Los Angeles, CA, United States; Ellen Fung, PhD, Children’s Hospital Oakland Research Institute, Oakland, CA, United States; Bradley S. Miller, MD, PhD; Weston P Miller, MD; Paul J Orchard, MD; Troy C Lund, PhD, University of Minnesota Masonic Children’s Hospital, Minneapolis, MN, United States

Objetivos: La mucopolisacaridosis tipo I (MPSI) es una enfermedad de almacenamiento de los lisosomas causada por una mutación en el gen IDUA que resulta en una enfermedad multisistémica progresiva. La MPSI puede ser separada en dos fenotipos: MPSIH (por MPSI Hurler), que es el fenotipo más severo y se trata con trasplante de células hematopoyéticas, y MPSIA (por MPSI atenuada), una forma menos grave que se trata solamente con reemplazo enzimático. Ambos tratamientos son más efectivos si se inician antes de la iniciación de los síntomas clínicos. Debido a que la era de pesquisa neonatal de la MPSI recién comienza, lo mismo vale para su diagnóstico y tratamiento temprano. Sin embargo, actualmente el diagnóstico no puede predecir cuál de los dos fenotipos profundamente diferentes se manifieste con el tiempo, y por lo tanto no se puede guiar adecuadamente los tratamientos. Por ello este trabajo busca identificar una rúbrica diagnóstica para diferenciar la MPSIH de la MPSIA. Métodos: Se realizó un análisis metabolómico en 25 muestras de pacientes tratados con MPS I (17 MPSIH; 8 MPSIA). Se usó el t-test de Welch de doble muestra para identificar los metabolitos que diferían significativamente entre los grupos y se estimó el escore de grado de falsedad (valor q). Un análisis aleatorio de los datos hizo un ranking de los metabolitos por su habilidad para separar los grupos. Finalmente, se hizo un test parcial de cuadrados mínimos para discriminar la combinación de metabolitos que mejor predicen al MPSIH. Resultados: Se detectaron 125 metabolitos en los pacientes tratados que fueron diferentes y estaban en general aumentados (p<0.05); 14 de ellos también tenían un valor qConclusiones: Se identificaron 14 metabolitos plasmáticos que distinguen en forma eficientemente a MPSIH de MPSIA en esta cohorte de pacientes tratados luego de ajustes para comparaciones múltiples. De éstos, la combinación de dos biomarcadores distinguieron MPHIH from MPSIA en los pacientes tratados. Estos hallazgos establecen un punto de partida para tener una herramienta diagnóstica basada en ellos, útil para predecir el fenotipo en recién nacidos con diagnóstico de MPSI -CL8

SINDROME DE MIRAGE: CARACTERIZACION CLINICA Y BIOLOGICA DE CASOS ADICIONALES CON MUTACIONES EN SAMD9. Florence Roucher-Boulez, MD; Delphine Mallet-Motak, PhD, Hospices Civils de Lyon Université Lyon 1, Lyon, France; Dulanjalee Kariyawasam, MD, Hopital Necker – Enfants Malades. Université Paris Descartes, Paris, France; Graziella Pinto, MD,  Hopital Necker -Enfants Malades. Université Paris Descartes, Paris, France; Marion Gerard, MD, CHU de Caen, Caen, France; Virginie Ribault, MD, Centre Hospitalier Universitaire, Caen, France; Christel Chalouhi , MD, Hopital Necker – Enfants Malades. Université Paris Descartes, Paris, France; Julien Thevenon, MD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France; Raja Brauner, MD, Fondation Rothchild, Paris, France; Patricia Bretones, MD, Hospices Civils de Lyon Université Lyon 1, Lyon, France; Pierre Simon Jouk , MD, CHU de Grenoble site Nord , Grenoble, France; Veronique Tardy-Guidollet , MD, Hospices Civils de Lyon Université Lyon 1, Lyon, France; Candace Ben Signor, MD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France; Yves Morel, MD, Hospices civils de Lyon, Université Lyon 1, Lyon, France

Objetivos: El síndrome de MIRAGE (Mielodisplasia, Infección, Restricción del crecimiento, hipoplasia Adrenal, phenotipos Genitales Enteropatía) descrito en el 2015, es debido a mutaciones de novo, heterocigotas, en el gen SAMD9 sterile alpha motif domain containing 9, Locación cromosómica) 7p21.2) en 20 pacientes (20 familias).

Resultados: Se encontraron mutaciones en 8 pacientes. En 3 de ellos se encontraron mutaciones descritas previamente por Narumi et al: p.Arg459Gln, p.Glu974Lys. Las otras mutaciones fueron: p.Arg685Gln, p.Thr778Ile, p.Arg982His (2 pacientes), p.Ser1074Ile. Todas estas mutaciones nunca habían sido reportadas en bases de datos. Todos tenían el síndrome de MIRAGE con síntomas adicionales o faltantes. Todos los pacientes tenían restricción de crecimiento intrauterina (RCIU) y habían nacido pre-término. Tenían infecciones invasivas recurrentes. Todos los pacientes tenían un DSD 46,XY, pero con grados variables de masculinización. Sin embargo, solamente uno fue asignado en el sexo masculino. No se detectaron restos mullerianos, pero los niveles de AMH fueron siempre bajos, cuando estuvieron disponibles. Las gónadas fueron no-descendidas y la testosterona fue baja en la mayoría de los casos. La insuficiencia suprarrenal se hizo evidente rápidamente después del nacimiento, asociada a niveles altos de ACTH y bajos de esteroides, excepto para androstenodiona, y 11-desoxicortisol, que podría encontrarse normal o alto, sugiriendo una insuficiencia de CYP450 tipo II, involucrada en la esteroidogenesis. Además, 2 pacientes tuvieron riñones hipoplásicos, 6 distres respiratorio, uno murió in útero, 4 murieron antes de los 3 meses de vida y uno al año de edad, pero un paciente está todavía con vida a los 14 años de edad. Este paciente tiene un fenotipo particular, sin insuficiencia suprarrenal, pero con trombocitopenia y enterocolitis necrotizante al nacimiento.

Conclusiones: Debido a que el síndrome de MIRAGE puede ser incompleto, debe hacerse la secuenciación del gen SAMD9 para  descartar asociaciones a RCIU, insuficiencia suprarrenal con o sin DSD 46XY y en síndromes malformativos. Estos casos adicionales, y los futuros, deben ser estudiados con determinaciones hormonales (esteroides, AMH, gonadotrofinas) para precisar diagnósticos y comprender mejor el rol de este gen en el desarrollo suprarrenal y gonadal.            

-CL9

¿DEBEN LOS VARONES NACIDOS 45,X/46,XY, SIN DSD, SER EVALUADOS? ESTUDIO RETROSPECTIVO LONGITUDINAL DE CRECIMIENTO, PUBERTAD Y CARACTERISTICAS FENOTIPICAS DE 34 PACIENTES. Laurence Dumeige, MBBS, University of Paris, Robert Debré Hospital, Paris, France; Livie Chatelais, MD, University Hospital of Angers, Angers, France; Claire Bouvattier, MD, University of Paris, Bicêtre Hospital, Le Kremlin Bicêtre, France; Marc De Kerdanet, MD, University Hospital of Rennes, Rennes, France; Blandine Esteva, MD, University of Paris, Armand Trousseau Hospital, Paris, France; Dinane Samara-Boustani, MD, University of Paris, Necker-Enfants Malades Hospital, Paris, France; Delphine Zenaty, MD, University of Paris, Robert Debré Hospital, Paris, France; Marc Nicolino, MD, University Hospital of Lyon, Paris, France; Sabine Baron, MD, University Hospital of Nantes, Nantes, France; Chantal Metz, MD, Brest Regional Medical Center, Brest, France; Catherine NaudSandreau, MD, Bretagne Sud Medical Center, Lorient, France; Clémentine Dupuis, MD, University Hospital of Grenoble, Grenoble, France; Jean-Claude Carel, MD, University of Paris, Robert Debré Hospital, Paris, France; Régis Coutant, MD, University Hospital of Angers, Angers, France; Laetitia Martinerie, MD, University of Paris, Robert Debré Hospital, Paris, France

Objetivos: Hay pocos estudios realizados en sujetos con un mosaicismo 45X/46XY y un fenotipo masculino normal aunque representan ~90% de los pacientes nacidos con este cariotipo. El propósito de este estudio fue evaluar el destino de los varones nacidos 45,X/46,XY y fenotipo normal o con anomalias menores de sus genitales externos (criptorquidismo unilateral o hipospadias glandular), en términos de crecimiento, pubertad, y otras características fenotípicas. Métodos: Se presenta un estudio longitudinal de 34 pacientes seguidos entre 1982 y 2016 en 13 Centros Franceses de Referencia de endocrinología pediátrica.

Resultados: Veinte pacientes tuvieron un diagnóstico prenatal mientras que 14 pacientes tuvieron un diagnóstico postnatal, principalmente de talla baja. La mayoría de los pacientes tuvieron detención del crecimiento comenzando durante la pubertad con una media de talla adulta de 156 +/- 6 cm, i.e. -2.3DS con corrección por talla blanco. Setenta porciento de los pacientes presentaron características de síndrome de Turner, incluyendo 5 pacientes con anomalías cardíacas (2 válvulas aorticas bicúspides, y 1 dilatación aórtica) y tres pacientes con malformaciones renales. Diecinueve pacientes tuvieron anormalidades de los genitales externos, y uno desarrolló un carcinoma embrionario testicular, insinuando algún grado de disgenesia testicular. La pubertad tuvo lugar en forma espontánea en la mayoría de los casos, pero el 56% de los pacientes evaluados al final de la pubertad presentaron signos de función de las células de Sertoli declinante (aumento en los niveles de FSH y valores bajos de inhibina B. Conclusiones: A pesar de tener un “bias” en la selección, este estudio enfatiza la necesidad de seguir, hasta la adultez, a los pacientes 45,X/46,XY nacidos con un fenotipo masculino normal, ya que presentan un pronóstico similar al de aquellos nacidos con una diferencia en el desarrollo sexual. En todos los pacientes es aconsejable pesquisar malformaciones cardiacas y renales, y monitorear el crecimiento y la función testicular en la pubertad. Actualmente, la mayoría de los pacientes son diagnosticados en la adultez con infertilidad y azoospermia, consistente con las observaciones de disminución de la función testicular al final de la pubertad. El manejo adecuado puede lograr ensayar estrategias para preservar la fertilidad en estos pacientes.

B) Nuevos conceptos en endocrinología

B1) El rol de los microRNAs (miRs) en la ovulación.

Los miRs son reguladores post-transcripcionales importantes de los RNA mensajeros (mRNAs) en múltiples funciones génicas. Un ejemplo es la ovulación ovárica en los humanos. Como ejemplo, hemos seleccionado una publicación reciente de Mohammed et al. (JCEM 2017) sobre el rol de los miRNAs en esta función esencial de la reproducción humana:

J Clin Endocrinol Metab. 2017 Mar 20. doi: 10.1210/jc.2017-00259. El cuerpo lúteo (CL) adecuado: el miR-96 promueve la sobrevida del cuerpo lúteo y la producción de progesterona. Mohammed BT1, Sontakke SD1, Ioannidis J1, Duncan WC2, Donadeu FX11The Roslin Institute and Royal (Dick) School of Veterinary Studies, University of Edinburgh, Easter Bush, Midlothian, EH25 9RG, UK. 2The Queen’s Medical Research Institute, MRC Centre for Reproductive Health, 47 Little France Crescent, Edinburgh EH16 4TJ, UK.

Resumen

CONTEXTO: La producción inadecuada de progesterona del cuerpo lúteo está asociada a la pérdida de la gestación. Los datos disponibles en especies experimentales sugieren roles importantes de los miRs en el desarrollo y mantenimiento luteal. OBJETIVO: Investigar en forma comprehensiva el papel de los miRs durante la transición desde la ovulación a la formación del CL. DISEÑO: Se testearon los efectos de miRs específicos sobre la sobrevida y la producción de esteroides de células de la granulosa humana luteinizadas (hLGCs) utilizando inhibidores específicos de miRNAs. Los miRs candidatos se identificaron primero mediante análisis de microarray de tejidos foliculares y luteales en el modelo bovino. SEDE: Institución académica del Reino Unido asociada a un Hospital Universitario. PACIENTES Y OTROS PARTICIPANTES: Las células hLGCs fueron obtenidas por aspiración transvaginal estándar de fluido folicular de 35 mujeres que recibieron concepción asistida. INTERVENCIONES: Inhibición de los miRs candidatos in vitro. PRINCIPALES RESULTADOS OBTENIDOS: Se midieron incrementos de miRs, mRNAs, proteina FOXO1, apoptosis y esteroides en tejidos y/o células en cultivo. RESULTADOS: Comparando tejidos foliculares (folículos maduros preovulatorios) con tejidos luteales (cuerpos lúteos tempranos) se observaron incrementos dramáticos en dos grupos de miRs, miR-183-96-182 y miR-212-132 El miR-96 y el miR-132 fueron los que aumentaron en mayor medida dentro de cada grupo. El análisis de una base de datos identificó a la proteína FOXO1 como un blanco putativo de ambos miRs dentro de cada grupo. En las células hLGCs en cultivo, la inhibición de miR-96 aumentó la apoptosis y los niveles de la proteína FOXO1 y disminuyó la producción de progesterona. Estos efectos no se observaron luego de la desactivación del FOXO1 mediada por siRNA (small interfering RNAs) específicos. En células luteales bovinas, la inhibición de miR-96 también aumentó la apoptosis. CONCLUSIONES. El miR-96 actúa sobre el FOXO1 para regular el desarrollo del cuerpo lúteo (CL) mediante la supervivencia celular y la producción de esteroides. El grupo miR-183-96-182 podría constituirse en un nuevo blanco para el estudio experimental de la función luteal.

Extractos de esta publicación.

La ovulación incluye la ruptura de la pared del folículo maduro y la liberación del oocito contenido para la fertilización. Luego de la ovulación, tiene lugar una profunda remodelación en los tejidos foliculares remanentes resultando en la formación del CL, un tejido altamente vascularizado y altamente esteoidogénico, que tiene un rol crítico en el establecimiento y mantenimiento de la gestación. El desarrollo luteal involucra un cambio finamente regulado en la proliferación, sobrevida, migración y diferenciación, que afecta simultáneamente a muchos tipos celulares. Particularmente crítica es la diferenciación de las células foliculares productoras de estrógenos en células luteales con la habilidad de producir altos niveles de progesterona.

Los miRs están, en forma ubicua, involucrados en la regulación post-transcripcional de genes durante el desarrollo y diferenciación de los tejidos. Los vacunos proveen un modelo conveniente para estudiar la fisiología ovárica humana, posibilitando el conocimiento de tejidos clínicamente relevantes en condiciones difícil de acceder en mujeres.

Análisis de microarrays. Se analizaron muestras bovinas de seis folículos grandes (12- a 17-mm de diámetro), esteroideomente activos (clasificados en base a los niveles de CYP19A1 y estradiol), y seis CL tempranos con el microRNA array de sexta generación miRCURY LNA (conteniendo 1488 sondas de captura dirigidas a todos los miRs de humano, ratón, o rata de la miRBase 16.0; Exiqon Services, Denmark). Las diferencias en la expresión de miRs se determinaron usando t test de Student con ajuste por falso descubrimiento de Benjamini y Hochberg. Los datos de microarray crudos fueron depositados en repositorio del NCBI’s National Center for Biotechnology Information Gene Expression Omnibus (gene accession no. GSE54692).

Resultados. Los grupos de miRs, miR-183-96-182 y miR-212-132, fueron altamente estimulados durante la transición folicular-luteal. Con el fin de identificar a los miRs potencialmente involucrados en la transición monoovular folicular-luteal, coleccionaron grandes folículos antrales bovinos y CLs tempranos en el ciclo. Los perfiles de expresión de genes seleccionados fueron consistentes con aquellos que naturalmente acompañan a la transición folicular-luteal. Luego del análisis de microarray, se encontró que un total de 545 manchas proveyeron intensidades de hibridización por encima del fondo al examinar todas las muestras, correspondiendo a 523 miRs únicos, incluyendo 191 secuencias registradas como bovinas en la miRBase 18.

El análisis de los cambios más significativos encontró que un total de 11 y 22 miRs únicos se incrementaron o disminuyeron, respectivamente (>2.5-fold; error 0.01) en el CL relativo al gran folículo antral. Las 4 secuencias diferenciales con mayores incrementos en el CL fueron homólogos de los miR-183-5p, miR-96-5p, miR-182-5p, y miR-132-3p. Debido a que los miR-96 y miR-132 bta fueron los más abundantes en tejido ovárico, los análisis subsiguientes se concentraron en los dos grupos miR-183-96-182 and miR-212-132 (llamados en adelante miR-96 y miR-132 para simplificar). Una pesquisa en varios tejidos bovinos encontró que ninguno de los dos estaba restringido al ovario. Sin embargo, miR-132 se expresó en máximos niveles en el CL, aunque por hibridización in situ se demostró que dentro del CL este miR estuvo ampliamente distribuido, y no restringido a una célula en particular. Luego, para comprobar si el aumento de miR-96 y miR-132 durante la luteinización involucra a células luteales derivadas de células de la granulosa, la fuente mayor de progesterona luteal, indujeron la luteinización de células de la granulosa bovina en cultivo, y demostraron que, en efecto, esto se asoció con un aumento de en la expresión de miR-96, y miR-132, y de otros miR del el mismo grupo genómico. A continuación identificaron a FOXO1 como un blanco confiable de miR-96 y de miR-132 durante la transición de folículo a CL. Encontraron que miR-96 tiene un efecto anti-apoptótico sobre las células hLGCs mediada por FOXO1.

A continuación, se investigó si estos dos miRs podrían regular la sobrevida del CL. Para ello transfectaron células hLGC con los anti-miRs y midieron la respuesta apoptótica al remover el suero. Encontraron que anti-miR-96 pero no anti-miR132 aumentaba significativamente caspasa 3/7. La respuesta también involucraba al FOXO1.

Para investigar los mecanismos detrás de los efectos del miR-96 y FOXO1 sobre los niveles de esteroides observados cuantificaron la expresión de varios genes involucrados en las vías de síntesis de esteroides. No detectaron cambios durante la inhibición con miR-96, indicando diferentes mecanismos moleculares.

En resumen, miR-96 fue identificado como un nuevo regulador de la transición folicular-luteal mediante la promoción de FOXO1. Estos efectos podrían incluir no solamente la transición folicular-luteal sino también efectos sobre el establecimiento de la preñez, una clave potencial de futuras investigaciones.

B2) La kisspectina regula el desarrollo y función de la suprarrenal fetal humana.

La zona fetal de la suprarrenal del feto juega un papel esencial en el control endocrino de la gestación y el parto. En ella se produce una gran cantidad de kisspectina, la cual podría regular la placentación en el comienzo de la gestación y tener un rol clave en la homeostasis uterina y en el mantenimiento del embarazo.

La publicación siguiente se refiere a este interesante tema:

J Clin Endocrinol Metab. 2017 Sep 1;102(9):3349-3359. doi: 10.1210/jc.2017-00763.

La kisspectina es un nuevo regulador del desarrollo y función de la suprarrenal fetal humana (SFH): un hallazgo con implicancias importantes sobre la unidad fetoplacentaria humana. Katugampola H, King PJ, Chatterjee S, Meso M, Duncan AJ, Achermann JC, Guasti L, Ghataore L, Taylor NF, Allen R, Marlene S, Aquilina J, Abbara A, Jaysena CN, Dhillo WS, Dunkel L, Sankilampi U, Storr HL. 1 Centre for Endocrinology, William Harvey Research Institute, London, EC1M 6BQ, United Kingdom. 2 Genetics & Genomic Medicine, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, London WC1N 1EH, United Kingdom. 3 Steroid Laboratory, Department of Clinical Biochemistry (Viapath Analytics), King’s College Hospital, London SE5 9RS, United Kingdom. 4 Fetal Medicine Centre, Royal London Hospital, Barts Health Trust, London E1 1BB, United Kingdom. 5 Section of Endocrinology and Investigative Medicine, Imperial College London, London W12 0NN, United Kingdom. 6 Department of Pediatrics, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland.

Resumen

CONTEXTO: La suprarrenal fetal humana (SFH) es un componente integral de la unidad fetoplacentaria y es importante para el mantenimiento de la gestación. Los niveles bajos de kisspectina durante el embarazo se asocian con aborto espontáneo, y la kisspectina y su receptor se expresan en la SFH. Sin embargo, el rol de la kisspectina en la función de la suprarrenal fetal es desconocido. OBJETIVO: Determinar el rol de la kisspectina en la SFH en desarrollo. DISEÑO: Se hicieron experimentos usando la línea celular H295R (derivada de un tumor suprarrenal y capaz de producir andrógenos suprarrenales) y células primarias de SFH como modelos in vitro de la suprarrenal fetal. Se asociaron lo niveles de la kisspectina con el tamaño de la SFH en un estudio clínico longitudinal. INSTITUCION: Centro Académico de Investigaciones y Unidad de Medicina Fetal Terciaria. PARTICIPANTES: Se incorporaron 33 mujeres sanas gestantes en su ecografía de control de la semana 12. PRINCIPALES MEDICIONES: La producción espaciotemporal de Receptor de Kiss1 en la SFH. La producción de DHAS de las células de la SFH luego del tratamiento con kisspectina, sola o en combinación con ACTH o CRH. Volumen de la suprarrenal fetal (VSF) y niveles de kisspectina en 4 visitas antenatales (∼20, 28, 34, y 38 semanas de gestación). RESULTADOS: La expression de Kiss1R está presente en la SFH desde la semana 8 de gestación hasta el término, y se encontró en la zona fetal interna. La kisspectina aumentó significativamente la producción de DHEAS en células H295R y en células de SFH del segundo trimestre. Las mediciones seriales de kisspectina confirmaron una correlación con el crecimiento de la SFH en el segundo trimestre, independiente del sexo y peso fetal estimado. CONCLUSIONES: La kisspectina juega un rol importante en la regulación de la SFH, en particular durante el Segundo trimestre de la gestación.

Extractos de esta publicación. 

Existe una evidencia convincente de que una disminución de la kisspectina podría ser un marcador biológico de disfunción placentaria durante la gestación, y también podría identificar a mujeres grávidas asintomáticas en mayor riesgo de aborto. Los mecanismos detrás de estas asociaciones se desconocen. El rol funcional de la SFH es producir esteroides precursores, que se convierten en estrógenos en la placenta. Los estrógenos placentarios son críticos para la homeostasis intrauterina, maduración fetal, y la activación del parto. Enseguida después del nacimiento, la SFH sufre una rápida involución, con una rápida desaparición de la suprarrenal fetal. Hay una expresión 50 veces más alta de Kiss1R en la SFH, comparando con la suprarrenal adulta, y la expresión del Kiss1R ha sido confirmada, no solamente en la zona definitiva, sino también en la zona transitoria de la SFH. La SFH podría ser un blanco importante de los altos niveles de kisspectina circulantes en la preñez. Las concentraciones circulantes de kisspectina aumentan dramáticamente durante la preñez, y sus niveles reflejan la cantidad de tejido placentario viable. Esta asociación también ha sido demostrada en gestaciones gemelares, en las que la muerte de un mellizo se asocia con niveles de kisspectina más bajos. Los autores reportan mediciones seriales de kisspectina circulante a medida que la gestación progresa. El aumento de la kisspectina se observó entre las semanas 20 y 28 de gestación, lo que correlaciona con el crecimiento del volumen suprarrenal fetal del segundo trimestre.

Conclusiones. La señalización Kisspectina-Kiss1R podría ser un regulador clave del desarrollo y la esteroidogénesis de la SFH y por lo tanto un componente integral de la unidad feto-placentaria. Además de ser crítica en la regulación de la placentación en la preñez temprana, la kisspectina podría tener un rol fisiológico clave en la homeostasis intrauterina y en el mantenimiento de la preñez, en particular en el segundo trimestre. Por lo tanto, los datos sugieren un rol funcional de la kisspectina en el útero.


Publicado en: Edición 66 - Diciembre 2017, Revisión de Temas
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