Edición 63 - Mayo 2017 / Imágenes

Imágenes en Endocrinología Pediátrica: Raquitismo Hipofosfatémico Familiar (RHF) – Ed. 63

Gisela Viterbo y Valeria De Dona

Servicio de Endocrinología. Hospital de Pediatría Juan. P Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Im63

Bajada de título: Radiografía de mano y muñeca izquierda (A) donde se visualiza leve disminución de la densidad mineral ósea con compromiso metafisario severo que incluye ensanchamiento, deflecamiento e imagen en “copa de champagne” en cúbito y radio distales (flecha).  En la radiografía de ambos miembros inferiores frente (B) se visualiza el mismo compromiso metafisario severo en tibias distales, peronés proximales y distales y, menos severo, en fémures distales (flechas) con encorvamiento de ambas tibias (punta de flecha). En la radiografía de cráneo (C) se observa aumento de impresiones digitiformes y cierre de suturas. La tomografía axial computada (D) confirma dichos hallazgos (flecha punteada).

Caso clínico

Paciente  de sexo masculino de 2 años y 9 meses de edad que consulta por primera vez en nuestro Hospital por dificultades en la marcha.
Como antecedentes personales se trataba de un nacido de pretérmino (36 semanas) con peso adecuado para edad gestacional (PN: 3000 g),  producto de un embarazo controlado, nacido por cesárea electiva por desproporción feto-pélvica. Como único antecedente patológico, comenzó a caminar alrededor de los 24 meses de edad con mucha dificultad, sin retrasos en otras áreas madurativas, por lo que el pediatra le solicitó radiografías de miembros inferiores y lo derivó para estudio.
Antecedentes familiares: único hijo de padres no consanguíneos. Padre sano, talla: 176,9 cm (0.60SDS). La madre tenía diagnóstico de raquitismo desde la niñez, no recibió tratamiento médico, tuvo múltiples cirugías de alineación de los miembros inferiores en la adolescencia (osteotomías). Talla: 146,2 cm (-2.37SDS)
Al examen físico inicial, el paciente presentaba: peso: 17,2 kg (+1,7 SDS), longitud corporal: 94 cm (- 0,3 SDS), PC: 53 cm (+ 2 SDS), P/T: 125 %, relación tronco/miembros en pc 90-97. Como hallazgos positivos presentaba: ensanchamiento de ambas muñecas, rodillas y tobillos, caída de los 4 dientes incisivos superiores, marcha de pato. Al momento de la primera consulta, refería que consumía una dieta variada rica en lácteos y no recibía suplementos vitamínicos ni medicamentos.
Los estudios de laboratorio iniciales mostraban: normocalcemia 9,2 mg/dl (8,6-10,6); hipofosfatemia 2,4 mg/dl (4,4-6,8); con magnesemia 2 mg/dl (1,6-2,4); creatininemia 0.28 mg/dl (<0.9);  PTH: 50 pg/ml (12-72) y vitamina D: 28 ng/ml (20-50) normales, severa elevación de la FAL 873 UI/l (hasta 300). La reabsorción tubular de fósforo (RPT) fue de 80 % (>85), sin pérdida de otros metabolitos urinarios.
Las radiografías de manos y muñecas (figura A) evidenciaron leve disminución de la densidad mineral ósea con compromiso metafisario severo que incluye ensanchamiento, deflecamiento e imagen en “copa de champagne” en cúbito y radio distales. En la radiografía de ambos miembros inferiores (figura B) se visualizó el mismo compromiso metafisario severo en tibias distales, peronés proximales y distales y, menos severo, en fémures distales; con encorvamiento de ambas tibias.
La asociación de hipofosfatemia por pérdida renal aislada de fosfatos, con calcemia, PTH, vitamina D y función renal normales asociados a enfermedad ósea generalizada con afectación metafisaria ,elevación de la FAL  y el antecedente materno sugirieron el diagnóstico presuntivo de raquitismo hipofosfatémico familiar.
Se indicó tratamiento con calcitriol y sales de fósforo por vía oral. Luego de instituido el mismo, el paciente evolucionó con una franca mejoría clínica, logrando normalizar la marcha y adquiriendo nuevas destrezas motoras acordes a la edad. Desde el punto de vista bioquímico, logró un descenso progresivo de los niveles de FAL presentando un valor de 442 UI/l a los 30 meses del inicio del tratamiento. Las radiografías evidenciaron una clara mejoría del defecto metafisario.
Durante la evolución, se solicitó radiografía de cráneo evidenciándose aumento en el número de impresiones digitiformes y cierre de suturas. Se realizó tomografía axial computada que confirma los mismos hallazgos. La evaluación oftalmológica, con fondo de ojo, fueron normales.

Comentario:
El raquitismo es la falla en la mineralización de la matriz ósea recientemente formada en los cartílagos de crecimiento. Hay varias clasificaciones, pero una de las más utilizadas los diferencia en:

 Formas Carenciales:
-Primarias por déficit de vitamina D, calcio o fósforo (este último muy  infrecuente)
-Secundarias a tubulopatías, sindrome nefrótico, patología hepatobiliar, malabsorción intestinal, uso de drogas que producen inhibición enzimática.
Formas Hereditarias:
-Raquitismo hipofosfatémico familiar  (RHF), candidato descripto más frecuentemente, gen PHEX, localización en cromosoma Xp22.11.
-Pseudocarencial por mutación en el gen que codifica para la 1alfa-hidroxilasa renal, gen CYP27B1, localización en 12q14.1.
-Resistente a la vitamina D por mutaciones en el gen del receptor de vitamina D, localización en 12q13.11.  
-Hipofosfatasia, por inhibición en la mineralización, gen ALPL (fosfatasa alcalina, hígado,hueso,riñon) localización en 1p36.12.

El RHF es un trastorno hereditario caracterizado por hipofosfatemia, debido a  defectos en la reabsorción tubular renal de fosfatos y del metabolismo de la vitamina D, raquitismo y  retraso del crecimiento.  La FAL suele estar aumentada, sobre todo en los períodos con rápida velocidad de crecimiento como la infancia y la adolescencia. La forma de herencia incluye variantes ligadas al cromosoma X dominantes, que son las más frecuentes, y variantes autosómicas dominantes y recesivas.

El espectro del RHF es muy amplio y va desde la presentación como hipofosfatemia persistente aislada sin otros signos o síntomas clínicos relevantes hasta un déficit severo de talla por retraso de crecimiento y alteración del eje de los miembros inferiores. Frecuentemente se manifiesta en los dos primeros años de vida con dificultades en la deambulación, marcha de pato, dolores óseos y genu varo. Sin embargo, cuando la clínica es sutil,  puede diagnosticarse  tardíamente por baja estatura.

Los antecedentes familiares de este paciente, madre e hijo afectados, sugieren fuertemente de que se trata de un caso familiar. Dentro del grupo de las formas hereditarias de raquitismo, la alteración génica más frecuentemente descripta es una mutación con pérdida de función del gen PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked) localizado en el cromosoma X (Xp22.11). Es propósito del grupo buscar una posible mutación en el genoma.

El tratamiento consiste en la administración de sales de fósforo y calcitriol por vía oral. Una vez instituido el mismo, mejora el dolor y las habilidades motoras, aumenta  la velocidad de crecimiento y más tarde disminuyen o se corrigen las desviaciones del eje de los miembros. En un alto porcentaje de pacientes, con buena adherencia al tratamiento, no son necesarias las cirugías correctoras.  Una vez alcanzada la estatura adulta y cierre de las fisis, se indica tratamiento sólo en casos de dolor, fracturas recurrentes, en el prequirúrgico de osteotomías o en período de altos requerimientos como el embarazo o lactancia.

Es importante tener en cuenta que los pacientes con RHF pueden presentar craneosinostosis asociada. Habitualmente se desarrolla luego de los 18 meses de vida. Puede ser subclínica. También se ha descripto la presencia de malformación de Arnold Chiari asociada. Su evolución es independiente del tratamiento y/o la compliance al mismo. Está recomendada la evaluación regular del perímetro cefálico, realizar radiografía de cráneo de control hasta los 6  años de edad, fondo de ojo en la primera consulta y en forma anual hasta los 3 años y/o tomografía computada según indicación de neurocirugía.

Bibliografía

-Carpenter TO, Imel E, Holm IA et al. A Clinician´s guide to x linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011 26 (7): 1381-1388.
-Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, et al. Therapeutic management of  hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. 2014;3: R13-
-Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of the Mineral  Metabolism, 8th Edition. Editor: Clifford J. Rosen. copyright © 2013 by American Society for Bone and Mineral Research.
-Capelli S, Donghi V, Maruca K, et al. Clinical and molecular heterogeneity in a large series of patients with hypophosphatemic rickets. Bone. 2015 Oct;79:143-9


Publicado en: Edición 63 - Mayo 2017, Imágenes
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