Edición 77 - Enero 2020 / Revisiones Bibliográficas

Revisiones Bibliográficas – Ed. 77

ENDOPEDONLINE – REVISIONES BIBLIOGRAFICAS – Número 77 – ENERO 2020
Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky. Hospital de Pediatria Garrahan, Buenos Aires, Argentina.

Para este número de Endocrinologia Pediatrica On Line hemos seleccionado las siguientes publicaciones:
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Nature Reviews Immunology, 2020, 20:4427-4440
Artículo de Revisión Publicado: 06 Agosto 2019
La Microbiota Intestinal Energiza a la Inflamación Metabólica
Herbert Tilg, Niv Zmora, Timon E. Adolph, Eran Elinav
1Department of Internal Medicine, Gastroenterology, Hepatology, Metabolism & Endocrinology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria. 2Immunology Department, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel. 3Digestive Centre, Tel Aviv Sourasky Medical Centre, Tel Aviv, Israel. 4Department of Internal Medicine, Tel Aviv Sourasky Medical Centre, Tel Aviv, Israel. 5Department of Internal Medicine, Gastroenterology, Hepatology, Metabolism & Endocrinology, Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria. 6Immunology Department, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel. 7Cancer-Microbiome Division, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Neuenheimer Feld 280, Heidelberg, Germany.
Resumen
La inflamación de bajo grado es una característica común a algunas alteraciones metabólicas, tales como obesidad, diabetes tipo-2 e hígado graso no alcohólico. La evidencia emergente indica que estas alteraciones se asocian a trastornos de la composición de la microbiota intestinal y sus metabolitos, los que se trasladan desde intestino, permeando una mucosa alterada, para afectar a varios órganos, tales como el hígado y el tejido adiposo, contribuyendo así a la inflamación metabólica. Se discuten algunos de los mecanismos identificados recientemente, proponiéndose un concepto sobre como la microbiota intestinal alimenta a la inflamación y la desregulación metabólicas.
Párrafos seleccionados de este artículo.
ESTRATEGIAS PARA COMBATIR A LA INFLAMACIÓN METABÓLICA.
Las intervenciones para controlar a la inflamación metabólica buscan un mecanismo para reducir el riesgo de desarrollar un síndrome metabólico. Los hábitos dietéticos (composición, cantidad y tiempos) podrían impactar en la inflamación metabólica. Por ejemplo, una dieta rica en grasas promueve disfunción metabólica en varios órganos, incluyendo páncreas, hígado, músculo, tejido adiposo y vasos sanguíneos; y los lípidos de la dieta generan un estado de inflamación de bajo grado, mediada por el receptor Toll-simil-4, en los monocitos de la sangre. Estudios en ratones han demostrado que los lípidos de la dieta pueden también inducir inflamación del tejido adiposo y resistencia a la insulina de una manera microbioma-dependiente. En contraste, los carbohidratos no-digeribles (por ejemplo, dieta fibrosa) mejoran la homeostasis glucosídica mediante la presencia de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta en el intestino. En forma similar, las dietas con bajo contenidos en carbohidratos disminuyen la circulación de citoquinas pro-inflamatorias y mejoran el metabolismo de las grasas en humanos con obesidad e hígado-graso-no-alcohólico; la suplementación con ácidos grasos omega-3 y nicotinamida mejoran la desregulación metabólica en ratones. El ácido kynurenico disminuye la ganancia de peso y estimula la expresión de genes involucrados en el metabolismo de los lípidos. La evidencia experimental también sugiere que los tiempos de la ingesta impactan en la susceptibilidad de la regulación metabólica en ratones. Además, el ejercicio se asoció con una disminución de la citoquinas pro-inflamatorias circulantes y una diversidad mayor de la microbiota intestinal en humanos. Finalmente, no solamente las modificaciones en el estilo de vida, sino también la cirugía bariática es una intervención efectiva para bajar de peso y tratar a las enfermedades metabólicas en obesos severos. Los efectos que se logran con la cirugía están parcialmente mediados por la disminución de la ingesta calórica, pero podrían también estar parcialmente modulados por la microbiota intestinal, el metabolismo de los ácidos biliares, y la inflamación metabólica.
Una relación causal entre los cambios de la microbiótica post-cirugía bariática y la atenuación de la inflamación metabólica se ha reportado, recientemente, en humanos. Hombres obesos, con resistencia a la insulina, fueron receptores de transplante de microbiota fecal proveniente de donantes humanos operados de “by-pass” gástrico Roux-en-Y, quienes mostraron una disminución de la resistencia a la insulina y de marcadores inflamatorios adiposos, comparando con pacientes transplantados con microbiota de individuos con síndrome metabólico.
CONCEPTO DE CONTROL DE LA INFLAMACIÓN METABÓLICA POR PARTE DE LA MICROBIÓTICA
Una serie de componentes bacterianos o patógenos moleculares asociados (lipopolisacáridos, flagellina, péptido glicano, ADP-heptosa, y ácido lipoteicoico) generan respuestas pro-inflamatorias por parte de células inmunitarias innatas o adaptativas. Se han detectado células especializadas del sistema inmune, tales como células dendríticas residentes del tejido con características moleculares de receptores asociados a patógenos, y que efectivamente están equipadas con un gran repertorio de receptores de reconocimiento de patógenos, tales como receptores Toll-like y receptores NOD-like. La activación de estos receptores desencadena la producción de mediadores pro-inflamatorios (tales como, citokinas, quemokinas, y perturbaciones oxidativas) que activan a la inflamación metabólica. Otras células del sistema inmune, tales como células-T invariantes asociadas a mucosas, células-T natural killer, y células-T regulatorias, pueden también modular a la inflamación metabólica.
Las células del sistema inmune podrían ser marcadas en el intestino, y migrar a órganos distantes (tales como el hígado y el tejido adiposo) o directamente reclutadas en los tejidos metabólicamente activos para modular a la inflamación metabólica. Además de las señales microbianas, el sistema inmune podría también responder al estrés celular y al daño de los tejidos con una respuesta inflamatoria, en las enfermedades metabólicas. Por ejemplo, daños en el ADN, el estrés del retículo endoplásmico, o tipos moleculares asociados a daños (tales como ADN de doble-vuelta, ADN mitocondrial, ATP) serían liberados durante el daño y pueden perturbar a la función inmune; y, potencialmente, llevar a la condición de inflamación crónica, en las alteraciones metabólicas. Las señales bacterianas podrían no solamente modular al sistema inmune sino también la función del sistema nervioso central. El estudio del eje intestino-cerebro ha ganado preponderancia en las ciencias neurológicas, y también en las ciencias del comportamiento. Por ejemplo, las proteínas del Escherichia coli regulan la saciedad en las ratas.

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J Clin Endocrinol Metab 104: 4427–4440, 2019
Efecto de los Prebióticos sobre la Microbiota, la Permeabilidad Intestinal, y el Control Glucémico en Niños con Diabetes Tipo 1
Josephine Ho,1 Alissa C. Nicolucci,2 Heidi Virtanen,1 Alana Schick,3 Jon Meddings,4 Raylene A. Reimer,2,5 and Carol Huang1,21

1Department of Pediatrics, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada; 2Department of Biochemistry and Molecular Biology, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada; 3International Microbiome Centre, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada; 4Department of Internal Medicine, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada; and 5Faculty of Kinesiology, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 1N4, Canada.
Resumen
CONTEXTO: Los pacientes con diabetes tipo 1 (DT1) tienen una diversidad microbiótica intestinal más baja y perfiles microbiales diferentes, los cuales han sido asociados a cambios en la permeabilidad intestinal. Los prebióticos son carbohidratos no digeribles que modifican la microbiota intestinal y pueden potencialmente mejorar el control glucémico y por lo tanto la sensibilidad a la insulina. OBJETIVO: Determinar el efecto de los prebióticos sobre el control de la glucemia, la microbiota intestinal y permeabilidad del intestino en niños con DT1.   DISEÑO: Ensayo randomizado, controlado por placebo en niños entre los 8 y 17 años de edad con DT1 usando placebo o inulina enriquecida en oligo-fructosa durante 12 semanas. Los controles en el estudio basal, y a los 3, y 6 meses incluyeron HbA1c, péptido-C, microbiota intestinal, permeabilidad intestinal frecuencia de cetoacidosis diabética (CAD) e hipoglucemia severa. RESULTADOS: En este trabajo, cuarenta y tres sujetos fueron randomizados y 38 completaron el estudio. Los grupos fueron similares en el momento basal: prebióticos (N 17), edad 12,5 años (SD 2,8), HbAc1 8,02 (SD 0,82), placebo (N 21) edad 12,0 años (SD 2,8), HbA1c 8.02% (SD 0.82); No se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de CAD o hipoglucemia severa. A los 3 meses, el péptido C fue significativamente más alto; HbA1c 8.08% (SD 0.91); en el grupo que recibió prebióticos, lo que fue acompañado por un modesto aumento de la permeabilidad intestinal. Hubo un aumento significativo en la abundancia relativa de Bifido-bacterium dentro del grupo prebiótico. El grupo placebo tuvo una abundancia relativa de Streptococcus, Roseburia inulinivorans, Terrisporobacter, y Faecalitalea comparando con el grupo prebiótico a los 3 meses. CONCLUSIÓN: Los prebióticos son una adición terapéutica potencialmente nueva, de bajo costo que puede mejorar el control glucémico. Se requieren ensayos adicionales en gran escala para confirmar su eficacia (J Clin Endocrinol Metab 104: 4427–4440, 2019).
Nota: La prueba de hemoglobina glicosilada (HbA1c) es un examen de sangre para la diabetes tipo 2 y prediabetes. Mide el nivel promedio de glucosa en la sangre durante los últimos tres meses.
Párrafos seleccionados de este artículo:
La microbiótica del intestino juega un papel clave en la salud, y es cada vez más reconocida como un contribuyente importante en varias enfermedades con imbalances. Estudios en animales y humanos han reportado que hay una diferencia en la composición microbiana entre los que desarrollan y los que no desarrollan diabetes. En los humanos, la composición de la microbiótica del intestino difiere entre los controles sanos, aquellos con anticuerpos anti-células beta (en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1(DT1) y aquellos con DT1 ya desarrollada. Esta microbiótica alterada es llamada disbiosis, y comparando con la microbiota de controles sanos, tiene más baja abundancia de bífido-bacterias y mayor abundancia de bacterias gram-negativas. La disbiosis contribuye a la desregulación de la microbiota intestinal generando mayores niveles de lipopolisacáridos (LPSs), que generan inflamación de la mucosa intestinal y pérdida de la integridad de las “tight junctions” de esa misma la mucosa, aumentando así la permeabilidad de las membranas. Esto contribuye a deteriorar el control de la glucemia porque los LPSs cruzan el epitelio intestinal deteriorado causando inflamación sistémica, o endo-toxemia, y resistencia a la insulina. Este intestino con “pérdidas” pre-anuncia el comienzo de la DT1 en humanos, potencialmente jugando un rol en la patogénesis de la enfermedad.
En estudios en animales, las intervenciones que cambian la “microbiota” intestinal y corrigen la disbiosis, modifican la permeabilidad intestinal beneficiando el curso de la enfermedad, en la DT1. Una intervención potencialmente efectiva en este contexto es una fibra prebiótica, como inulina u oligofructosa. Los prebióticos son sustratos que son utilizados selectivamente por los microorganismos huéspedes y confieren un beneficio para la salud. En efecto, los prebióticos mejoran los cambios en HbA1c postprandial, y los marcadores inflamatorios en pacientes con diabetes tipo 2. Como tales, potencialmente los prebióticos son agregados nuevos, de bajo costo y poco riesgo, en el tratamiento en la diabetes que podrían mejorar el control de la glucemia cambiando la microbiota, la permeabilidad intestinal y la inflamación crónica.
En resumen, en este estudio, los autores buscaron determinar si el tratamiento con prebióticos podría disminuir la permeabilidad intestinal, la cual podría a su vez disminuir la endotoxemia y reducir la resistencia a la insulina, potencialmente logrando mejorar el control de la glucemia. Aunque no se vieron diferencias significativas en A1C, encontraron mayores niveles de péptido C y mejorías en la permeabilidad intestinal en el grupo que recibió prebiótico. Se requieren sin embargo ensayos clínicos en mayor escala para confirmar la utilidad terapéutica de este mecanismo.

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J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 21. pii: dgz101. doi: 10.1210/clinem/dgz101.
El IGF-I Circulante Predice en Forma Independiente la Presión Arterial en Niños con Niveles Altos del Producto Calcio-Fósforo.
Xargay-Torrent S1, Dorado-Ceballos E2, Benavides-Boixader A1, Lizárraga-Mollinedo E1, Mas-Parés B3, Montesinos-Costa M4, De Zegher F5, Ibáñez L6,7, Bassols J3, López-Bermejo A1,2.
1Pediatric Endocrinology Research Group, [Girona Biomedical Research Institute] IDIBGI, Salt, Spain. 2Department of Pediatrics, Dr. Trueta University Hospital, Girona, Spain. 3Materno-Fetal Metabolic Research Group, [Girona Biomedical Research Institute] IDIBGI, Salt, Spain. 4Clinical Laboratory, Dr. Josep Trueta Hospital, Girona, Spain.5Department of Development & Regeneration, University of Leuven, Leuven, Belgium. 6Pediatric Endocrinology, Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona, Barcelona, Spain.7Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), ISCIII, Madrid, Spain.
Resumen
OBJETIVO: Estudiar la asociación entre el IGF-I y la presión arterial en niños, en particular la potencial interacción con el producto calcio-fósforo (Ca*P) en esta asociación. MÉTODOS: Se estudiaron en forma longitudinal 521 niños (edad 8.8 ± 0.1 años) de la región noreste de España, de los cuales 158 se siguieron durante 5 años. El IGF-I, IGFBP-3, y el producto Ca*P fosforo séricos, se determinaron en forma basal. La antropometría (índice de masa corporal [BMI] y perímetro de la cintura) y las variables de la evaluación cardio-metabólica (presión arterial sistólica [PAS] y diastólica, presión del pulso, insulina, modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina [HOMA-IR], HDL colesterol y triglicéridos) se determinaron en situación basal y al final del seguimiento. Los análisis estadísticos incluyeron correlaciones de Pearson seguidas de análisis de regresión linear multivariable. RESULTADOS: Los niveles basales de IGF-I y la relación molar IGF-I/IGFBP-3 correlacionaron positivamente con el BMI, perímetro de cintura, PAS, presión del pulso, insulina, HOMA-IR y triglicéridos (r entre 0.138 y 0.603; todas p<0.05). La asociación con la PAS fue mayor con el aumento del producto Ca*P (r de 0.261 a 0.625 para IGF-I; y r de 0.174 a 0.583 para IGF-I/IGFBP-3). Luego de ajustar para variables con posible interferencia, los datos de IGF-I y IGF-I/IGFBP-3 permanecieron asociados independientemente con la PAS en los niños en el tercer percentilo máximo del producto Ca*P (β de 0.245 a 0.381; p<0.01; modelo R2 entre 0.246 y 0.566). CONCLUSIONES: Estos resultados sugieren que el IGF-I en la niñez sana, predice en forma independiente, a la PAS, en especial en aquellos niños con altos niveles de Ca*P. Párrafos seleccionados de este artículo:      
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte, globalmente. Hay evidencia creciente que sugiere que estas condiciones podrían tener sus orígenes en la niñez, y luego evolucionar progresivamente con el tiempo. En efecto, la presión arterial alta en la niñez es considerada un factor de riesgo para la hipertensión arterial adulta, un gran contribuyente de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, la presión arterial elevada es un factor de riesgo modificable. Por lo tanto, un diagnóstico y una prevención tempranas, practicadas durante la niñez, podrían potencialmente tener un impacto significativo para eludir futuras evoluciones adversas.
La función fisiológica del IGF-I es regular el metabolismo celular, estimulando su proliferación e inhibiendo su apoptosis. Ejerce un rol fundamental en el desarrollo pre y post natal. Los niveles circulantes de IGF-I son modulados por proteínas de unión específica “insulino-simil” (insulin-like growth factor binding proteins, IGFBPs), que aumentan la vida-media y disminuyen su biodisponibilidad. Entre ellas, el principal portador de IGF-I es IGFBP-3. La relación molar entre IGF-I y IGFBP-3 es considerada clínicamente relevante para estimar la actividad biológica del IGF-I (Juul A., et al. Clin Endocrinol [Oxf] 1994;41:85-93; Belgorosky A, Rivarola MA, Horm Res 1999;52:60-5).
El producto Calcio sérico*IGF-I sérico (Ca*IGF-I) ha sido asociado con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo calcificación vascular y aterosclerosis. El metabolismo óseo está regulado por el IGF-I que aumenta la reabsorción y deposición óseas, sugiriendo un vínculo potencial entre los minerales óseos (Ca y P) y el IGF-I. En efecto, se han reportado asociaciones positivas entre los niveles circulantes del IGF-I (y también de IGFBP-3), y el calcio sérico.
En este contexto, los autores estudiaron, en forma longitudinal y seccional, las asociaciones entre las concentraciones del IGF-I sérico y la presión arterial en niños aparentemente sanos. En segundo lugar, se testeó también la interacción del Ca*P en la asociación entre el IGF-I y la variación de la presión arterial.
En los adultos se ha encontrado que el IGF-I circulante correlaciona con el riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria, falla cerebral isquémica aguda, o falla cardíaca congestiva, así como desarrollo de síndrome metabólico. También, una serie de polimorfismos del gen IGF-I se han asociado al riesgo de infarto de miocardio, reforzando esta conexión. A pesar de ello, también existen datos discordantes en esta área, especialmente en la relación con la presión arterial. Además, Los niveles altos de IGF-I estimulan la hipercalcemia por estimulación de la producción de vitamina D. A su vez, se ha reportado que la vitamina D aumenta los niveles circulantes de IGF-I y IGFBP-3.
Estos mecanismos, en conjunto, podrían contribuir a explicar las interacciones entre IGF-I y Ca*P en la regulación de la presión sanguínea.

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Horm Res Paediatr. 2019 Sep 11:1-13.
Conceptos Actuales sobre el Rol del Sistema Hormona de Crecimiento-IGF-1 en niños bajos nacidos pequeños para edad gestacional.  
Renes JS1, van Doorn J2, Hokken-Koelega3,4.
1Department of Paediatrics, Subdivision of Endocrinology, Erasmus University Medical Centre, Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands, 2Department of Genetics, Section of Metabolic Diagnostics, University Medical Centre Utrecht, Utrecht University, Utrecht, The Netherlands. 3Department of Paediatrics, Subdivision of Endocrinology, Erasmus University Medical Centre, Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands. 4Dutch Growth Research Foundation, Rotterdam, The Netherlands.
Resumen
CONTEXTO: la causa de la insuficiente recuperación del crecimiento que se observa en un 10% de los niños nacidos pequeños para edad gestacional (PEG, en inglés “SGA”) no se comprende bien. Es posible que esto pueda deberse a alteraciones en el eje GH-IGF-1. REVISIÓN: Esta revisión resume algunos conceptos sobre alteraciones en este sistema como los niveles bajos de IGF-I en la sangre de cordón y en la placenta, y el aumento en las proteínas de unión al IGF-1 (IGFBP-1 y IGFBP-2) detectados que podrían inhibir al IGF-I en los recién nacidos PEG. Estas observaciones sugieren una bioactividad disminuida de IGF-I en el útero. Los niveles de IGF-I continúan disminuidos en los niños PEG con talla baja, así como el IGFBP-3 y la subunidad ácido-lábil. La proteólisis de IGFBP-3 parece estar aumentada.
Párrafos seleccionados de este artículo:
La mayoría de los niños nacidos PEG muestran un crecimiento compensatorio espontáneo durante los primeros años de la vida. Sin embargo, aproximadamente el 10% de todos los niños nacidos PEG no logran una recuperación suficiente. Y continúan teniendo talla baja durante la niñez y la adolescencia. Si no reciben tratamiento con hormona de crecimiento (GH), estos niños lograrán una talla adulta más baja, bien por debajo del rango normal y/o de su talla “blanco”. La causa de esta recuperación insuficiente no se conoce bien.
Debido a que el eje GH-IGF está involucrado en muchos procesos fisiológicos, es fundamental comprender su regulación molecular y (epi) genética de este fenotipo de PEG. Las anormalidades más notables del sistema IGF en los recién nacidos PEG son los niveles bajos de IGF-I tanto en la sangre de cordón como en la placenta de estos recién nacidos PEG. En contraste, los inhibidores de IGF-1, IGFBP-1 e IGFBP-2 de la placenta de los recién nacidos PEG, están aumentados,
al comprarlos con los recién nacidos con peso adecuado para edad gestacional. Estas observaciones sugieren la existencia de una disminución de la bioactividad del IGF-I en el útero de recién nacidos PEG. Los niveles de IGF-I permanecen reducidos en los niños PEG con talla baja, así como los de IGFBP-3 y ALS. El IGFBP-3 de la circulación de los niños PEG bajos parece estar afectado de proteólisis más alta que la normal. El IGFBP-3 proteolizado puede, al igual que el IGFBP3, formar complejos ternarios con ALS e IGFs. Sin embargo, se asume que los IGFs están unidos a estos complejos con menor afinidad y por lo mismo podrían ser liberados más fácilmente. Cuál es el significado biológico de este mecanismo sigue incierto, pero podría ser un mecanismo compensador de los niveles bajos de IGF-I de niños bajos PEG para aumentar los valores de IGF-I. Sin embargo, en contraste se ha reportado que en 2 niños bajos nacidos PEG se encontraron mutaciones inactivantes de una de las proteasas de IGFBP-3, PAPPA-2, que estimularía la biodisponibilidad de IGF-I, IGFBP-3, y ALS. No se sabe si esto indica solamente dos casos excepcionales de PEG. Se necesita mayor experiencia.
La ausencia de causas identificables claras de talla baja en la mayoría de los niños PEG dificulta el manejo terapéutico. Los estudios farmacológicos podrían clarificar a algunas de las variaciones de la respuesta de crecimiento. También, es necesario optimizar la dosis de GH para mejorar resultados, apuntando a el mejor tratamiento individual de estos niños. Se necesita mayor investigación para lograr avances en este campo.

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J Endocr Soc. 2019 Jul 31;3(10):1819-1824.
La Secuenciación Total del Exoma en el Carcinoma Adrenocortical Sindrómico (CAS) Revela que los Perfiles Mutacionales son Diferentes de los Perfiles de los Carcinomas Adrenales Esporádicos (CAE).
Nicolson NG1, Healy JM1,2, Korah R1, Carling T1,
1Yale Endocrine Neoplasia Laboratory, Department of Surgery, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut. 2Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, Connecticut.
Resumen
La Secuenciación de Próxima Generación ha provisto perfiles genéticos de un número grande de carcinomas adreno-corticales esporádicos (CAE), pero la aplicación práctica de estos resultados a una predisposición sindrómica no es clara. Aunque las características germinales de estos síndromes han sido bien descriptas, el panorama mutacional somático de los tumores asociados es menos claro. Se obtuvo tejido germinal y tumoral de un paciente pediátrico del sexo femenino que había desarrollado un tumor adreno-cortical durante su primer año de vida, el cual había sido tratado con éxito. Subsecuentemente en edad pediátrica, se diagnosticaron en la niña otros tumores. Se realizó secuenciación total del exoma, seguida de predicción de función proteica in silico, la que reveló la mutación germinal probablemente deletérea TP53 L265P. El peso de la mutación somática en el caso índice se comparó con el de 40 casos esporádicos publicados previamente, pero el espectro mutacional fue diferente en términos de la frecuencia de bases sin procesar y el análisis específico del contexto trinucleótido. No se identificaron drivers genéticos somáticos canónicos de carcinoma adreno-cortical en el caso reportado, sugiriendo que los tumores adreno-corticales sindrómicos podrían representar una entidad genéticamente diferente de la de los tumores esporádicos.
Párrafos seleccionados de este artículo.
Una serie previa ha examinado el panorama de los carcinomas adreno-corticales pediátricos en una cohorte con alta prevalencia de la variante germinal fundadora brasileña TP53 R337H, utilizando genoma total, exoma total, y técnicas de perfil de transcriptoma, pero sin examinar la firma mutacional de casos sindromáticos específicos. En este artículo los autores hicieron secuenciación total del exoma en el tumor y en el tejido germinal de este paciente pediátrico con carcinoma adreno-cortical y con sospecha de un síndrome tumorigénico. El paciente presentó originalmente a la edad de 5 meses con hemi-paresia progresiva y se le encontró una gran masa suprarrenal izquierda con una aparente metástasis espinal. Se había notado al nacimiento la presencia de características atípicas incluyendo macroglosia y hemi-hipertrofia. No había historia familiar en alguno de ambos padres, ni otros familiares de cáncer infantil u otros síndromes tumorales. El estudio anatomo-patológico reveló un tumor adreno-cortical de 4,5 cm, 19,5 g con alto grado de mitosis, muchas atípicas y pleomorfismo nuclear, sin necrosis ni invasión vascular, capsular o linfática. Por su metástasis espinal fue clasificado como carcinoma adrenal estadio IV. Luego de la cirugía el paciente fue tratado con quimioterapia y tuvo una curación aparente.
Desafortunadamente, la niña desarrolló subsecuentemente un osteosarcoma pélvico a la edad de 12 años, refractario a múltiples resecciones y murió cuatro años más tarde.
En este estudio, los autores realizaron WES en un carcinoma adreno-cortical presente en un paciente pediátrico sospechado inicialmente de tener síndrome de Beckwith-Wiedemann. Estos hallazgos genéticos y su clínica sugerirían que el diagnóstico más apropiado sería Síndrome de Li-Fraumeni. En cualquier caso, es claro que los eventos genéticos síndrómicos en el carcinoma adreno-cortical serían diferentes de los que se encuentran en los casos esporádicos. En particular el tumor posee relativamente pocas mutaciones “Signature 1” (asociadas a la edad) y un número alto de mutaciones Signature 25 (de asociación desconocida) probablemente consecuencia de la joven edad del paciente más que asociadas a una predisposición determinada. Por supuesto, muchos casos pediátricos de carcinoma adreno-cortical se asocian a síndromes de predisposición germinal, por lo tanto, los carcinomas adreno-corticales pediátricos y sindrómicos son categorías superpuestas.
Además, a pesar del avance de la patología la enfermedadl la joven tuvo una aparente mejoría luego del tratamiento agresivo con más de una década de vida libre de carcinoma, que sería muy inusual en el carcinoma adreno-cortical esporádico adulto. En efecto, reportes previos de carcinoma adreno-cortical pediátrico han demostrado una sobrevida superior en aquellos que se presentan en los primeros años de la vida comparando con los de niños mayores o con los adultos [Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric adrenocortical tumours. Nat Commun. 2015;6(1):6302].
Estos hallazgos moleculares y clínicos pueden poner en duda si es apropiado elegir un tipo de tratamiento único con los nuevos agentes terapéuticos en carcinomas sindrómicos o esporádicos en estudios futuros, ya que la carcinogénesis y progresión de estos tumores pueden cursar vía mecanismos diferentes. Podría ser por lo tanto particularmente importante separar estos pacientes de aquellos con carcinoma esporádico, Además, una mejor comprensión de los eventos somáticos que terminan en tumores, en la pre-situación de predisposición de alteraciones germinales podrían ayudar en la detección precoz o aún en la prevención de estos cánceres letales que sufren los pacientes y sus familias.

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58° Reunión Anual de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (ESPE)
Vienna, Austria, September 19–21, 2019.
Simposio 5.1
Traducción del Inglés al Español de la Conferencia sobre “Nuevos Conceptos sobre las Alteraciones Genéticas del Crecimiento” dictada por:
Jesús Argente
University Hospital Niño Jesús. Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España.
El crecimiento en los humanos es un fenómeno muy complejo que está influenciado por factores genéticos, hormonales, y ambientales, desde la vida fetal hasta la pubertad. Aunque el eje GH-IGF tiene claramente un rol central en este proceso, con acciones específicas sobre el crecimiento longitudinal, están involucrados otros numerosos genes con acciones sobre la determinación de la estatura. En efecto, los estudios de asociación amplia al genoma han identificado >600 variantes asociadas a la estatura humana, pero esto solamente explica una pequeña fracción de la variación fenotípica. Debido a que la estatura baja es una causa común de derivación clínica, los endocrinólogos pediatras deben conocer cuáles son las contribuciones poligénicas y multifactoriales a la estatura. Se han descrito múltiples alteraciones clínicas caracterizadas por alteración del crecimiento de comienzo prenatal o postnatal, debidas a defectos de genes únicos. Su diagnóstico temprano, facilitado por los avances en la tecnología genómica, es de máxima importancia para su manejo clínico y para proveer consejo genético. En esta conferencia, el Dr. Argente hizo una revisión de la información clínica y genética actual y de la nueva clasificación taxonómica relacionada con la deficiencia aislada de GH, la deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, la insensibilidad a la GH, y las deficiencias periféricas primarias, incluyendo a IGF1, IGFALS, IGF1R, IGF2 y PAPP-A2. Además, se discutieron distintos síndromes, cuya característica principal es la talla baja proporcionada, incluyendo síndromes con talla baja y microcefalia (Seckel syndrome spectrum disorders –SSSD-, enanismo primordial osteodisplástico microcefálico-tipos I y II, síndrome 3M, síndrome Meier-Gorlin). Se dio especial atención a las anormalidades recientemente descritas en los genes RNPC3 y PAPP-A2. Se plantearon dos preguntas importantes que deben ser discutidas entre los endocrinólogos pediatras y los genetistas: 1) ¿Quién debe ser testeado por presentar talla baja y alteraciones genéticas? y 2) ¿Cuáles técnicas genéticas deben ser usadas para lograr el mejor diagnóstico? La conferencia le dio prioridad a estas preguntas.
Con el fin de ampliar este tema, se transcribe el Resumen de una publicación reciente que cuenta con la co-autoría del Dr. J. Argente:
Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Sep 6;10:602.
Genética de la Alteraciones del Crecimiento. ¿Cuáles Pacientes Requieren Tests Genéticos?  
Argente J1, Tatton-Brown K2, Lehwalder D3, Pfäffle R4.
1Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Universidad Autónoma de Madrid, CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, Instituto de Salud Carlos III and IMDEA Institute, Madrid, Spain. 2Institute of Cancer Research, St George’s University Hospital NHS Foundation Trust, London and St George’s University of London, London, United Kingdom. 3Global Medical Affairs, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt, Germany.4Department of Pediatrics, University of Leipzig, Leipzig, Germany.
Resumen
El Segundo “360° European Meeting on Growth Hormone Disorders”, que tuvo lugar en Barcelona, España, en Junio 2017 incluyó una Sesión titulada, Pragmatism vs. Curiosity in Genetic Diagnosis of Growth Disorders, en la que se examinaron los conceptos actuales sobre genética y crecimiento en el contexto clínico, en términos de tanto crecimiento insuficiente como sobrecrecimiento.
Para los pacientes con talla baja, se han identificado múltiples genes que resultan en una deficiencia de GH. La cual puede ser aislada o asociada a deficiencias de otras hormonas hipofisarias, o resultar de una resistencia a la GH; también secundaria a deficiencia primaria de la subunidad ácido-lábil-IGF, deficiencia de IGF-I, IGF-II, resistencia a IGF-II, y deficiencia primaria de PAPP-A2.
Mientras que previamente se había pensado que las causas genéticas de talla baja se asociaban primariamente al eje GH-IGF-1, ahora se ha establecido que hay múltiples anomalías genéticas no asociadas a este eje. También, en pacientes con sobrecrecimiento asociado a deficiencia intelectual se han identificado dos familias génicas predominantes, los genes reguladores epigenéticos y los de la vía PI3K/AKT.
Deberían seguirse procedimientos específicos para definir cuales pacientes requieren tests genéticos para identificar variantes patógenas. La justificación más importante debería ser el proceso clínico, para organizar las opciones clínicas en el manejo de los trastornos del crecimiento.


Publicado en: Edición 77 - Enero 2020, Revisiones Bibliográficas
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